Эфедрин относится к группе симпатомиметиков. Симпатомиметики и симпатолитики
Препараты из группы симпатомиметиков. Место их действия на схеме ПНС.
Эфедрина гидрохлорид.
Место их действия на схеме ПНС : пресинаптические a 2 - и b 2 -Ар
Препараты из группы симпатолитиков. Место их действия на схеме ПНС.
Резерпин, гуанетидин (октадин).
Место действия на схеме ПНС : пресинаптические a- и b-Ар
Механизм действия и фармакологические эффекты симпатомиметиков (эфедрина гидрохлорид)
Механизм действия : действует на варикозные утолщения эфферентных адренергических волокон и способствует выделению НА в синаптическую щель
Фармакологические эффекты :
1) стимуляция деятельности сердца (увеличивает ЧСС и силу сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость), повышение АД
2) бронхолитический эффект
3) подавление перистальтики кишечника
4) расширение зрачка без влияния на аккомодацию и внутриглазное давление
5) повышение тонуса скелетных мышц
6) гипергликемия
Механизм действия и фармакологические эффекты симпатолитиков.
Механизм действия : угнетает передачу возбуждения с адренергических нейронов, избирательно накапливаясь в гранулах симпатических постганглионарных нервных окончаний и вытесняя из них НА. В результате истощения запасов НА ослабляется или прекращается передача нервного возбуждения.
Фармакологические эффекты :
1) гипотензивное действие (вначале транзиторная прессорная реакция, сопровождающаяся тахикардией и увеличением СВ, затем постепенно развивающееся стойкое снижение систолического и диастолического АД, уменьшение ЧСС и МОК)
2) усиление моторики кишечника, секреции экзокринных желез
3) миоз и снижение внутриглазного давления (за счет улучшения оттока из передней камеры глаза и снижения продукции внутриглазной жидкости, на аккомодацию не влияет).
4) уменьшают секрецию ренина в почках
5) угнетающее влияние на ЦНС (резерпин в больших дозах - нейролептик)
Побочные эффекты симпатомиметиков.
1) ССС: сердцебиение, нарушения ритма сердца, значительное повышение АД
2) Пищеварительная система: потеря аппетита, рвота
3) ЦНС: возбуждение, бессонница, тремор конечностей
4) Мочевыделительная система: затруднение мочеиспускания.
5) Обмен веществ: усиление потоотделения.
Побочные эффекты симпатолитиков.
1) ССС: брадикардия, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс,
2) Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, боли в животе
3) ЦНС: сонливость, утомляемость, депрессивные состояния, слабость
4) Кожа и слизистые: отечность и сухость слизистых оболочек, герпес, кожный зуд
5) Кровь: анемия, тромбоцитопения, лейкопения
6) Миалгия, мышечный тремор, парестезии, выпадение волос
7) Обострение бронхиальной астмы и пептической язвы.
При местном применении возможны гиперемия конъюнктивы, миоз, ощущение жжения, птоз
Основные показания и противопоказания к применению симпатомиметиков.
Показания:
ü гипотензия при хирургических операциях, травме, кровопотере, инфекционных болезнях
ü бронхиальная астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей
ü вазомоторный и аллергический ринит, синусит (для сужения сосудов слизистой носа)
ü сывороточная болезнь, крапивница и другие аллергические состояния
ü нарколепсия
ü энурез (в результате стимулирующего влияния на ЦНС сон становится менее глубоким, облегчается просыпание при появлении позывов к мочеиспусканию)
ü миастения
ü расширение зрачка с диагностической целью
Противопоказания:
ü атеросклероз
ü артериальная гипертензия
ü органические заболевания сердца
ü гипертиреоз
ü бессонница
Основные показания и противопоказания к применению симпатолитиков.
Показания:
ü артериальная гипертензия
ü первичная открытоугольная глаукома
Противопоказания:
ü феохромоцитома
ü артериальная гипотензия
ü выраженные нарушения функции почек
ü сердечная недостаточность (не связанная с гипертензией), брадикардия
ü острая глаукома, закрытоугольная глаукома, узкий угол передней камеры глаза.
ü депрессия
ü язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит
ü бронхиальная астма
ü атеросклероз церебральных сосудов, нефросклероз
ü перед электроимпульсной терапией.
ЭФЕДРИН
Симпатомиметик (адреномиметик непрямого действия); алкалоид, получаемый из различных видов эфедры (Ephedra L.) семейства эфедровых (Ephedraceae).
После введения эфедрина происходит возбуждение α- и β-адренорецепторов: действуя на варикозные утолщения эфферентных адренергических волокон, эфедрин способствует выделению медиатора норадреналина в синаптическую щель. Кроме того, он оказывает слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы.
Фармакокинетика
В небольших количествах метаболизируется в печени. T1/2 составляет 3-6 ч. Выводится почками, главным образом в неизмененном виде.
Показания
Артериальная гипотензия при хирургических операциях
Бронхиальная астма, ринит, синусит (для сужения сосудов слизистой носа),.
Нарколепсия, энурез (в результате стимулирующего влияния на ЦНС сон становится менее глубоким, облегчается просыпание при появлении позывов к мочеиспусканию), миастения.
В офтальмологической практике: для расширения зрачка с диагностической целью.
Противопоказания
Неконтролируемая артериальная гипертензия и тахикардия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, бессонница, феохромоцитома, фибрилляция желудочков.
ГУАНЕДИТИН
Фармакологическое действие
Симпатолитик, угнетает передачу возбуждения с адренергических нейронов. Избирательно накапливается в гранулах симпатических постганглионарных нервных окончаний и вытесняет из них норадреналин. Часть высвободившегося норадреналина достигает постсинаптических α-адренорецепторов и оказывает кратковременное прессорное действие, однако основная часть инактивируется МАО. В результате истощения запасов норадреналина в адренергических окончаниях ослабляется или прекращается передача в них нервного возбуждения.
-кратковременное ганглиоблокирующее действие
-Гипотензивное действие . Вначале транзиторная прессорная реакция, сопровождающаяся тахикардией, затем стойкое снижение систолического и диастолического АД, уменьшение ЧСС и минутного объема. Снижение АД обусловлено как снижением ОПСС, так и снижением минутного объема крови.
Терапевтический эффект развивается после однократного приема через 8 ч, после многократного приема - через 1-3 недели и продолжается 1-3 недели после отмены лечения.
Фармакокинетика
Биодоступность резко варьирует за счет различной выраженности эффекта "первого прохождения" через печень. Практически не связывается с белками плазмы. Плохо проникает через ГЭБ. В незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке. Метаболизируется в печени приблизительно на 50%. Метаболиты фармакологически не активны. Выводится, преимущественно, почками (25-50% - в неизмененном виде).
Показания
Умеренная и тяжелая формы артериальной гипертензии (в т.ч. почечного генеза, включая вторичную гипертензию при пиелонефрите, амилоидозе почек, стенозе почечной артерии), первичная открытоугольная глаукома.
Противопоказания
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к гуанетидину.
Для местного применения: острая глаукома, закрытоугольная глаукома, узкий угол передней камеры глаза.
РЕЗЕРПИН
Фармакологическое действие
Антигипертензивное средство из группы симпатолитиков. Ослабляет влияние симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему: урежает ЧСС, понижает ОПСС, уменьшает секрецию ренина. Оказывает угнетающее влияние на ЦНС (в больших дозах действует как нейролептик). Кроме того, повышает перистальтику ЖКТ, усиливает секрецию экзокринных желез. Характеризуется длительным латентным периодом и большой продолжительностью действия.
Показания
Артериальная гипертензия.
Противопоказания
Депрессия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит в фазе обострения, бронхиальная астма, брадикардия, атеросклероз церебральных сосудов, нефросклероз, беременность, лактация. Не применяют перед электроимпульсной терапией.
25-01-2013, 23:45
Описание
Фенилэфрин (Phenylephrine) [МHH]Фармакодинамика : фенилэфрин - симпатомиметик, являясь агонистом альфа-адренорецепторов, повышает тонус мышцы, расширяющей зрачок, в результате чего развивается мидриаз, однако при этом не наблюдается пареза цилиарной мышцы и повышения внутриглазного давления (симпатомиметики в некоторой степени улучшают отток водянистой влаги, что компенсирует частичную блокаду угла передней камеры, возникающую при мидриазе (диаг. 16)).
Диаграмма 16 . Влияние фенилэфрина на ширину зрачка и отток водянистой влаги (по данным Beckеr В.).
При проведении исследования (см. диаг. 16) в один глаз закапывали 1% раствор пилокарпина, затем через 18 ч в оба глаза закапывали 10% раствор фенилэфрина. Регистрировали ширину зрачка и коэффициент легкости оттока.
Эффект фенилэфрина при местном применении зависит от дозы. Местное применение низких концентраций фенилэфрина (0,12%) и сопровождается сосудосуживающим эффектом. Высокие концентрации фенилэфрина (10% и 2,5%), помимо вазоконстрикторного эффекта, вызывают развитие мидриаза. Мидриатический эффект выражен, но он кратковременный (табл. 37).
Таблица 37. Динамика мидриатического действия различных концентраций фенилэфрина
Степень расширение зрачка потенцируется М-холиноблокаторами.
Системные эффекты обусловлены вазоконстрикцией. На фоне применения фенилэфрина может возникнуть повышение АД и рефлекторная брадикардия.
Фармакокинетика : при местном применении фенилэфрин подвергается выраженной системной реабсорбции.
Показания к применению : 2,5 и 10% растворы препарата применяют для расширения зрачка при проведении офтальмоскопии, в предоперационной подготовке больных при экстракции катаракты, в комплексной терапии увеитов.
В комбинации с циклоплегическими мидриатиками используют при проведении исследования рефракции.
0,12% и 2,5% растворы используют при проведении дифференциальной диагностики поверхностной и глубокой инъекции глазного яблока.
1% раствор применяют при проведении дифференциальной диагностики синдрома Горнера.
Противопоказания : не рекомендуется применять при повышенной чувствительности к компонентам препарата. А также у больных с закрытоугольной глаукомой или анатомически узким углом передней камеры, тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, артериальная гипертензия, феохромоцитома) или заболеваниями обмена веществ (гиперфункция щитовидной железы, инсулинозависимый сахарный диабет).
Высокие дозы фенилэфрина (10%) не следует применять у пожилых больных и детей, пациентов с аневризмами сосудов и тяжелым атеросклерозом, идиопатической ортостатической гипотонией, у больных, использующих для лечения артериальной гипертензии резерпин или гуанетидин. Не следует использовать 10% раствор у больных с артифакией, вследствие высокого риска дислокации ИОЛ.
Следует применять с осторожностью у больных, принимающих ингибиторы моноаминооксидазы или другие препараты, повышающие артериальное давление.
Побочные эффекты : снижение зрения (необходимо предупреждать больных, что водить автомобиль как минимум в течение 2 ч после инстилляции нельзя), гиперемия и отек конъюнктивы, слезотечение, точечная кератопатия (при длительном применении 10% раствора воз можно развитие эрозий роговицы), повышение внутриглазного давления.
Иногда возможны системные побочные эффекты: сердцебиение, тахикардия, экстрасистолия, желудочковая аритмия, повышение артериального давления и рефлекторная брадикардия, коронароспазм и развитие инфаркта миокарда, субарахноидальные кровоизлиянии, головные боли, повышенная утомляемость, потоотделение, гипергликемия, нарушение сна и возбуждение.
Способ применения и дозы : для расширения зрачка при проведении офтальмоскопии 1 каплю 2,5% или 10% раствора закапывают однократно за 45-60 мин до исследования. При необходимости дополнительного расширения зрачка можно повторить инстилляцию через 1 ч. У детей и пожилых людей используют только 2,5% раствор.
Для пролонгирования эффекта короткодействующих циклоплегических милриатиков 2,5 и 10% раствор инстиллируют однократно за 30-60 мин до проведения оперативного вмешательства.
Для лечения увеитов препарат применяют 3 раза в день.
При исследовании рефракции у взрослых вначале закапывают 1 каплю циклоплегического препарата (циклопентолат, гоматропин, тропикамид), через 5 мин закапывают 1 каплю 2,5% раствора фенилэфрина, затем через 10 мин закапывают еще 1 каплю циклоплегического препарата. Исследование проводят через 50-60 мин после последней инстилляции.
При исследовании рефракции у детей вначале закапывают 1 каплю 0,5% или 1% раствора атропина, через 10-15 мин закапывают 1 каплю 2,5% раствора фенилэфрина, затем через 5-10 мин закапывают еще 1 каплю циклоплегического препарата. Исследование проводят через 1-2 ч после последней инстилляции.
В зарубежной практике при диагностическом обследовании и в послеоперационном периоде после глазных операций широко используют комбинированные препараты, содержащие фенилэфрин (1% или 10%) и циклоплегический мидриатик (скополамин или циклопентолат) Цикломедрил (Cydomedryl) (фирма Акоп. США)) и Муроколл-2 (Murocoll-2) (фирма Bausch&Lomb, США).
Для дифференциальной диагностики инъекции глазного яблока закапывают однократно 1% или 2,5% растворы. Исследование проводят через 5 мин. В случае поверхностной инъекции глазного яблока наблюдается значительное сужение сосудов и побледнение конъюнктивы.
Для диагностики синдрома Горнера используют 1% раствор. После однократной инстилляции 1% раствора фенилэфрина расширение зрачка в непораженном глазу будет отсутствовать или мидриаз будет незначительно выражен. В глазу с нарушением постганглионарной симпатической иннервации мидриаз будет выражен. Если использовать с этой целью 10% раствор, то мидриаз будет наблюдаться в обоих случаях. Однако на денервированном глазу он будет более выражен (на 1-2 мм).
Субконъюнктивальное введение 0,3-0,5 мл 1% раствора используется при проведении диагностического расширения зрачка, в предоперационной подготовке больных и при лечении воспалительных заболеваний глаз. С этой же целью 1% раствор закладывают за веко с помощью ватных микротурунд.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами : при провелении общей анестезии с использованием циклопропана или галотанa возможно развитие желудочковой фибрилляции. Фенилэфрин может пролонгировать эффект местных анестетиков. При одновременном применении с бета-адреноблокаторами и ингибиторами МАО возможно усиление системного действия фенилэфрина.
Препараты
- Мезатон (Mesatonum) (Россия) 1% раствор для инъекций в ампулах по I мл;
- Ирифрин (Irifrin) (фирма Prorned Exports Pvt Ltd, Индия) - 2,5 и 10% глазные капли в пластмассовых флаконах-капельницах по 5 мл.
Циклотонические препараты
Дигитоксин (Digitoxin)
Фармакодинамика : дигитоксин (дигиталис) - гликозид наперстянки, который повышает тонус цилиарной мышцы, улучшая ее сократимость. Механизм инотропного действия связан с угнетением Na, К-насоса. Положительный инотропный эффект дигиталиса доказан на изолированной цилиарной мышце и связан с наличием функциональной схожести цилиарной и сердечной мышц (большое количество митохондрий, ферментный состав, быстрая сократимость).
Препарат не вызывает изменения ширины зрачка.
Фармакокинетика : дигиталис проникает через роговицу пропорционально концентрации. Препарат накапливается в радужной оболочке, цилиарном теле и сетчатке.
Показания к применению: астенопия (после исключения ошибок в подборе очков и органических изменений); начинающаяся пресбиопия; повышенное зрительное утомление при значительной зрительной нагрузке; боли в глазах во время приступа мигрени.
Противопоказания : повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Побочные эффекты : при применении в высоких концентрациях дигиталис снижает внутриглазное давление, но при этом может развиться кератопатия.
При длительном применении возможно развитие кератопатий.
Способ применения и дозы : препарат применяют в течение одного месяца по следующей схеме: в течение 1-й недели закалывают по 1 капле 3 раза в день, в течение 2-й недели закапывают 2 раза в день, в течение последующих 2 нед препарат закапывают 1 раз в день. Курс лечения повторяют через 3-6 мес.
Препарат
- Дигофтон (Digophton) (фирма Laboratories Chauvin SA, Германия) - 0,02% раствор (глазные капли) во флаконах по 10 мл.
История изучения. Симпатомиметики наиболее часто применяют у больных бронхиальной астмой. Современные рекомендации основаны на большом клиническом опыте. Условно можно выделить 4 этапа в изучении этих лекарств. Начальный этап в значительной степени характеризовался эмпирическим подходом: анализом удачных результатов назначения адреналина и эфедрина. В 20-30-е годы текущего столетия интенсивность исследований по использованию адреналиноподобных веществ резко возросла и сформировались задачи научного поиска. Необходимо было получить бронхорасширяю-щее вещество, которое оказывало бы более продолжительное действие, чем адреналин, и кроме того, его можно было бы назначать в виде ингаляций, таблеток, свечей, сиропа. В это время было установлено, что адреналин эффективен только при парентеральном введении.
Второй этап связан с созданием и изучением препаратов изопропилнорадрёналина. До конца 60-х годов эта группа симпатомиметиков (неселективные р-стимуля-торы) занимала главенствующее место в терапии больных бронхиальной астмой. В СССР наибольшее распространение получили новодрин, эуспиран, алудрин, изупрел. Близки к этой группе симпатомиметиков также алупент, астмопент, синтезированные в середине 60-х годов. Особенности действия этих препаратов лучше всего объяснялись с помощью теории R. P. Ahlquist (1948) и А. М. Lands (1968) о существовании а- и (3-адренерги-ческих рецепторов. Третий этап характеризовался широким применением симпатомиметиков, причем увеличение летальности от астмы в некоторых странах было поставлено в связь с неконтролируемым использованием этих препаратов. Благодаря интенсивной работе были созданы новые, более эффективные, с минимальным побочным действием бронхорасширяющие средства: сальбутамол (вентолин), тербуталин (бриканил), беротек (фенотерол).
Настоящий период можно охарактеризовать стремлением рационально организовать и индивидуализировать терапию бронхорасширяющими средствами. Продолжаются клинические и экспериментальные исследования особенностей действия симпатомиметиков. Создаются комплексные препараты, состоящие из симпатомиметиков, холинолитиков и производных ксантинового ряда.
Механизм действия. Расслабление гладкой мускулатуры бронхов под влиянием симпатомиметиков происходит вследствие действия их на активность цАМФ. Согласно теории A. Szentivangi (1968), у больных бронхиальной астмой брокируется эффект катехоламинов на цАМФ. Функциональная блокада р-адренергических рецепторов обусловливается рядом метаболических процессов. Такие медиаторы аллергического бронхоспазма, как гистамин, серотонин, МРС-А и другие, препятствуют действию катехоламинов на мембранозную аденилциклазу, которая и стимулирует выработку цАМФ. Низкий уровень цАМФ и снижение активности аценилциклазы могут иметь и адаптационно-приспособительный характер, направленный, в частности, на снижение кардиотоксического действия катехоламинов. Во время обострения у больных астмой возникает гиперкатехоламинемия, степень которой столь высока, что она могла бы повреждать жизненно важные функции мозга, сердца, печени. Могут быть нарушены обмен самих катехоламинов и их связь с циклическими нуклеотидами, процессами липолиза, гликогенолиза и, как недавно было установлено, метаболической активностью систем простагландинов и кининов.
Назначение симпатомиметиков предусматривает брон-ходилатацию, которая происходит в результате повышения функциональной активности р-адренергических рецепторов. Однако в организме больного может произойти не только выравнивание нарушенных физиологических функций, но и появление нежелательных изменений вплоть до повреждающего действия. Перед врачом всегда стоит сложная задача при назначении симпатомиметиков. Терапия должна быть патогенетически обоснованной и индивидуально подобрана в дозах и ритмах приема. В ряде случаев больным бронхиальной астмой симпато-миметики показаны в меньшей степени, чем другие брон-хоспазмолитики, например холинолитики или производные ксантинового ряда. Бронходилатирующие средства можно комбинировать, и это определяется индивидуальными особенностями больного.
Основные требования, предъявляемые к современным симпатомиметическим средствам, - их высокая эффективность и селективность. Побочное действие на сердечнососудистую систему у таких препаратов сводится до минимума. Другим желательным условием является длительность бронходилатирующего эффекта. Эти требования осуществимы в тех случаях, когда симпатомиметические препараты резистентны к действию катехол-о-метил-трансферазе (КОМТ). -Легочная ткань обладает высокой степенью активности КОМТ. Кинетика обмена адреналина высока. Свыше 90% адреналина после его введения уже через 10 мин под действием КОМТ метилируется и превращается в метанефрин - дериват адреналина с эффектом р-блокатора. Аналогично метаболизируется изопропилнорадреналин (изопреналин). В процессе метилирования накапливается продукт 3-метоксиизопре-налин, дающий эффект блокатора р-рецепторов. Обнаружено, что с возрастанием тяжести клинических проявлений астмы повышается активность КОМТ, увеличивается концентрация метаболитов катехоламинов с эффектом р-блокаторов. Современные симпатомиметики -тербуталин, сальбутамол, беротек - отвечают этим требованиям. Они резистентны к действию КОМТ. Метаболическая инертность обеспечивает пролонгированный эффект в снижении тонуса гладкой мускулатуры бронхов. К._л_а_с_с_и фикация симпатомиметиков. Применяемые в настоящее время симпатомиметики можно разделить на 4 группы в зависимости от действия их на адренергические рецепторы. Различные эффекты симпатомиметиков представлены в табл. 5.
Таблица 5 Симпатомиметические эффекты
Рецепторы
Локализация
Эффект а- Рецепторы
Слабая констрикция
Бронхиальные сосуды
Констрикция
Сердечная мышца
Возбуждение
Pi-Рецепторы
Сердечная мышца
Возбуждение
Жировая ткань
(-Рецепторы
Дилатация
Бронхиальные сосуды
Дилатация
Скелетная мускулатура
Печень и мышцы
Гликогенолиз
Первая группа представлена адреналином и эфедрином - универсальными стимуляторыми адренергической системы. При назначении этих средств наблюдается не только бронходилатирующий эффект, но и повышение АД, дрожь, бледность кожных покровов, сердцебиение, боль в сердце и т. д.
Бронходилатирующий эффект обусловлен не только превращением спазма гладкой мускулатуры бронхов, но и уменьшением гиперсекреции и отека слизистой оболочки. В этом их существенное преимущество. У ряда больных адреналин и эфедрин могут вызывать чрезмерное раздражение а-рецепторов. После введения этих препаратов резко повышается АД, появляется возбуждение, усугубляется картина удушья. Доминирование а-адре-нергического действия адреналина и эфедрина может быть исходной реакцией у людей или приобретается в процессе болезни. Особенно часто это наблюдается у детей и у больных старше 60 лет. В литературе подобного характера астму иногда называют «адреналино-обусловленной». В крайних своих проявлениях наблюдается клиническая картина отека легких, последовавшего после повторного введения адреналина.
Вторая группа симпатомиметиков представлена стимуляторами а-адренергических рецепторов. К ним относят норадреналин, мезатон, фенилэфрин, симпатол. Повышение функциональной активности а-адренергических рецепторов сопровождается развитием легкого бронхоспазма. При бронхиальной астме обнаружено увеличение количества а-рецепторов в трахеобронхиальном дереве. В последнее время появились работы, указывающие на неоднородность а-рецепторов, которые подобно р-рецепторам можно разделить на 2 группы.
У больных астмой изучалось действие блокаторов функциональной активности а-рецепторов (фентоламин) и стимуляторов а-рецепторов (фенилэфрин). Блокаторы а-рецепторов положительно действуют при передозировке Р-стимуляторов. Фенилэфрин в небольших дозах уменьшает отек слизистой оболочки бронхиального дерева, предотвращает снижение Р0г, что отмечается при использовании Р-стимуляторов.
ч/ , В широкой клинической практике применение при бронхиальной астме как блокаторов, так и стимуляторов а-адренергических рецепторов пока не распространено. Тем не менее ряд теоретических предпосылок побуждает к более широкому клиническому их использованию.
Третья группа симпатомиметиков - неселективные Р-стимуляторы, в основном они являются производными изопропилнорадреналина. Для них характерен высокий эффект бронходилатации, получаемой при ингаляционном способе введения. Действие этой группы средств начинается быстро и продолжается в среднем 3-4 ч. Эффекты р-стимуляции проявляются в учащении сердцебиения, возникновении боли в сердце. Неравномерность венти-ляционно-перфузионных взаимоотношений может усугубляться приемом р-стимуляторов: увеличивается количество крови, проходящее через плохо вентилируемые участки легких, возрастает объем альвеолярного шунтирования, что приводит к увеличению гипоксии.
С применением этих препаратов связывают также увеличение смертельных исходов от бронхиальной астмы. Обладая выраженным кардиотоническим эффектом, они в больших дозах могут оказывать токсическое действие на миокард. Повреждающее действие катехоламинов на миокард возрастает в условиях гипоксии и гипер-капнии. В клинических и экспериментальных работах было показано, что симпатомиметики этого ряда способны вызывать фибрилляцию желудочков. При анализе причин смерти ряда больных бронхиальной астмой, у которых не было обнаружено на вскрытии характерных морфологических признаков (эмфизематозное вздутие легких, закупорка просвета бронхов большим количеством слизистых пробок), можно предполагать этиологическую роль передозировки симпатомиметиков.
Эта группа препаратов вызывает также серьезное побочное действие, получившее название синдрома «рикошета». Его возникновение также связывают с употреблением чрезвычайно высоких доз препарата. Клиническим проявлением синдрома «рикошета» является нарастающее по своей интенсивности удушье. Каждый последующий приступ становится все более тяжелым, больного охватывает беспокойство, он возбужден, испытывает дрожь в конечностях, многократно прибегает к ингаляции аэрозоля симпатомиметика. Интервалы между этими приступами удушья катастрофически сокращаются, а интенсивность использования карманного ингалятора безудержно возрастает. Синдром «рикошета» - одно из наиболее тяжелых осложнений в течении бронхиальной астмы, влекущее за собой, если не будет предпринята своевременная коррекция лечения, развитие тяжелого астматического состояния. С появлением селективных Р2-стимуляторов значительно сократилось число употребляемых неселективных Р-стимуляторов. Однако и в настоящее время есть больные, которые предпочитают их другим дозированным симпатомиметикам.
Четвертая группа - селективные р2-стимуляторы являются большим достижением современной фармакологии бронхоспазма. Они хорошо переносятся при ингаляционном способе назначения, их бронходилатирующий эффект продолжается более 4 ч и кардиотоксическое действие сведено до минимального. Тербуталин дает выраженный бронхорасширяющий эффект при использовании в виде таблеток, при подкожном и внутривенном введении. Однако следует подчеркнуть, что наиболее эффективным способом введения остается ингаляционный. Селективные р2-стимуляторы целесообразно использовать в виде таблеток в тех случаях, когда больные плохо переносят ингаляции.
Отдельные лица жалуются на появление дрожи, усиление потливости, сердцебиение при использовании берр-тека, вентолина, тербуталина. При применении симпато-миметиков может развиться симптомокомплекс (locked-lung syndrome), при котором усиливается бронхиальная обструкция, обусловленная не бронхоспазмом, а преимущественно нарушением дренажной функции. Отеку и гиперсекреции способствует расширение сосудов подсли-зистого слоя бронхов в результате Р2-стимуляции. В клинической картине у этих больных начинают доминировать симптомы, связанные с нарушением откашливания вязкого бронхиального секрета, и нарастающая одышка.
Назначение и сочетание -симпатоми-м е т и к о в. Различные группы симпатомиметиков, оказывая выраженное бронходилатирующее действие, способны давать побочные эффекты. Адреналин как естественный метаболит сохраняет свои преимущества перед синтезированными и усовершенствованными симпатоми-метиками.1 Пожалуй, наиболее оправданным и патогенетически обоснованным является использование (-стимуляторов (тербуталин, сальбутамол или беротек) в сочетании с небольшими дозами эфедрина (5-10 мг однократно в день). Подобное сочетание позволяет достигать высокого бронходилатирующего эффекта с минимальным кардио-токсическим действием и эффективной профилактикой развития locked-lung syndrome. Дискутабельным остается применение агонистов и антагонистов а-адренергическйх рецепторов как самостоятельных средств, так и в сочетании с р-стимуляторами.
Настоящее время характеризуется интенсивным поиском комбинированного назначения различных групп бронходилатирующих средств. В этом плане вновь повышается интерес к холинолитикам. Атропи неподобные средства, являясь слабыми бронходилататорами, потенцируют действие симпатомиметиков,. При этом не только пролонгируется эффект бронходилатации, но и изменяется уровень действия. Большинство симпатомиметиков снимают спазм крупных и средних бронхов. Диаметр мелких бронхов, как правило, мало изменяется под действием р-стиму-ляторов. Комплексное назначение холинолитиков и Р-СТИ-муляторов позволяет преодолеть эту резистентность. Появились аэрозольные препараты, в состав которых входит комплекс холинолитиков и адренергических средств: отечественный препарат эфатин (эфедрин и атропин), зарубежный беродуал (атровент и беротек). Дозы того и другого бронходилататора уменьшены, так как обеспечивается потенцирующий эффект. Важным условием в достижении хорошего результата является также предварительное назначение холинолитиков, вслед за которым уже применяют р-стимуляторы. В этих случаях происходит постоянное улучшение функциональных показателей.
Комбинации симпатомиметиков с ксантиновыми производными всегда считались перспективными. В последние годы появился комплексный препарат бетафенилэтил-аминоалкилксантин, который сочетает в себе свойства р2-стимулятора и ксантиновых производных." Клинические испытания не выявили его преимущества перед существующими комбинациями бронхоспазмолитиков.
Ксантиновые производные имеют иную метаболическую направленность, чем симпатомиметики, поэтому эти группы средств дополняют эффект друг друга. Наиболее выраженный бронходилатирующий эффект дает назначение ингаляции р-стимулятора и внутривенного введения эуфиллина. Однако при назначении этих средств может потенцироваться и кардиотоксическое действие. Ниже приводится характеристика наиболее часто употребляемых симпатомиметиков.
Адреналин в настоящее время имеет ограниченное применение. К его назначению часто прибегают в тех случаях, когда предшествующая терапия бронхоспазмо-литиками, включая другие симпатомиметики, заметного эффекта не дала. Адреналин наиболее действенен при подкожном введении. Лишь в крайне тяжелых случаях его вводят внутривенно. Препарат нестойкий, быстро разрушается при контакте с другими лекарственными веществами. Снижает всасываемость других лекарственных средств благодаря сосудосуживающему эффекту. Были изучены различные способы введения адреналина. Ранее рекомендовались повторные небольшие дозы адреналина. Иглу оставляли в подкожной клетчатке и каждые 30-50 мин вводили 0,1-0,2 мл адреналина. Старые клиницисты описывали больных, которым делалось несколько десятков инъекций адреналина в сутки. Б. Б. Коган (1959) и П. К. Булатов (1964) рекомендовали вводить 0,5- 1 мл адреналина под кожу. Подобное введение приводило к быстрому купированию приступа удушья, хотя переносимость была гораздо хуже из-за побочного действия. Многочисленные рекомендации по применению масляных, ингаляционных растворов адреналина сейчас уже имеют чисто историческое значение. Не применяют теперь и комбинированный препарат с питуитрином (астмолизин).
В настоящее время используют 0,1 % раствор гидрохлорида адреналина в дозе 0,2-0,3 мл под кожу. Часто его сочетают с эфедрином. Применение такой комбинации двух симпатомиметических средств рассчитано на более быстрое, но короткое действие адреналина и на более позднее, но продолжительное действие эфедрина.
Эфедрин продолжают применять при лечении больных бронхиальной астмой. Он входит в состав комбинированных противоастматических препаратов: теофедри-на, антастмана. Эфедрин оказывает выраженное возбуждающее влияние на центральную нервную систему, нарушая сон. В связи с этим не следует назначать препараты эфедрина в вечернее и ночное время. Доза эфедрина варьирует от 5 до 50 мг на один прием. Назначают его внутрь, парентерально, ингаляционно. Наиболее целесообразно назначать его в утренние часы в небольших дозах (5-15 мг на прием) и сочетать с ингаляциями Р2-стимуляторов.
Препараты изопропилнорадреналина (изопреналина) - новодрин, эуспиран, изадрин, изупрел, алудрин и близкие к ним препараты орципреналина - алупент, астмопент назначают обычно в ингаляциях, редко в таблетках для сублингвального приема. Несмотря на перечисленные выше недостатки, некоторые больные астмой по-прежнему предпочитают эти препараты другим.
Селективные р2-с тимуляторы. Тербуталин, беротек и сальбутамол сейчас играют ведущую роль как бронходилатирующие средства с минимальными побочными реакциями. Применяют препараты в виде дозированного аэрозоля. Обычно бывает достаточно 2-3 ингаляций в день, увеличение их числа более 4-6 в сутки является тревожным признаком начинающегося обострения бронхиальной астмы. При астме физического усилия Р2-стимуляторы остаются наиболее эффективными средствами в ее профилактике.
Появление мышечной дрожи при первом назначении симпатомиметиков (особенно фенотерола) не должно быть причиной отмены препарата. В последующие дни часто происходит адаптация и эта реакция исчезает. Раздражающее действие пропеллента часто заставляет сменить препарат.
Симпатолитики:
резерпин, гуанетидин (Октадин, Исмелин) - тормозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды - уменьшается частота и сила сердечных сокращений, сосуды расширяются, артериальное давление снижается. Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочнокишечного тракта (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином. При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики не устраняют, а, наоборот, усиливают эффекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин алкалоид раувольфии (Rauwolfla serpentina Benth.) - растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли в народной индийской медицине. По химической структуре резерпин является производным индола. Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в везикулах, которые находятся в варикозных утолщениях (окончаниях адренергических волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина) и обратному захвату везикулами норадреналина. В цитоплазме нервных окончаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влиянием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше адреналина выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса артериальное давление снижается. Основной терапевтический эффект резерпина - гипотензивный.
Симпатомиметики:
Эфедрин - алкалоид, который содержится в различных видах эфедры (Ephedra L.). По химической структуре близок к адреналину, но в отличие от него не содержит гидроксилов в ароматическом кольце (не является катехоламином).
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет из себя рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется в виде эфедрина гидрохлорида.
Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из варикозных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной степени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических волокон.
При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы оси (3адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Он увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает артериальное давление. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении при нанесении на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.
Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие уменьшает ощущение усталости, потребность во сне, повышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину (который вызывает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина).
a
CH-CH-N,H -HCI ОН СНз "СН’
Эфедрина гидрохлорид
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет из себя рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется в виде эфедрина гидрохлорида.
Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из варикозных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной степени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических волокон.
При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы a-и (3-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Он увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает артериальное давление. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении - при нанесении на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.
Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие - уменьшает ощущение усталости, потребность во сне, повышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину (который вызывает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина).
Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования приступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно, а для предупреждения - внутрь (он входит в состав комбинированных препаратов «Теофедрин», «Солу- тан», «Бронхолитин»).
Иногда эфедрин применяют для повышения артериального давления. Эфедрин уступает адреналину по активности (для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 и более раз выше, чем доза адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей степени, чем у адреналина, но продолжается значительно дольше (1-1,5 ч). При повторных введениях эфедрина через небольшие промежутки времени (10-30 мин) его прессорное действие снижается - развивается привыкание. Такое быстрое развитие привыкания называется тахифилаксией. Этот эффект обусловлен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических волокон.
Кроме того, препарат эффективен при аллергических заболеваниях (сенная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насморке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа приводит к уменьшению воспалительной реакции), при атриовентрикулярном блоке (повышается атриовентрикулярная проводимость). Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при нарколепсии (патологическая сонливость).
Вводят внутрь подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, при этом он практически не метаболизируется МАО (устойчив к его действию). Период полуэлимина- ции составляет 3-6 ч. Выводится почками. Эфедрин применяют только по назначению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице, гипертонической болезни, атеросклерозе, гипер- тиреозе. Эфедрин относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.
Взаимодействие адреномиметиков с другими лекарственными средствами
| Адреномиметики, симпатомиметики | Другие лекарственные средства (группы лекарственных средств) | Результат взаимодействия |
| Эпинефрин (адреналин), Норэпинефрин (норадреналин), | Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза Ингибиторы МАО | Риск развития аритмий сердца вследствие повышения чувствительности миокарда к катехоламинам Нарушения сердечного ритма |
| Добутамин | Трициклические антидепрессанты | Гипертензия |
| Сердечные гликозиды | Риск развития аритмий сердца | |
| Нафазолин | Трициклические антидепрессанты Ингибиторы МАО | Усиление сосудосуживающего эффекта нафазолина. Гипертензивный эффект |
| Эфедрин | Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза | Риск развития аритмий сердца |
| (3 - адре ноб локаторы | Угнетение действия эфедрина на сердце |
142 ^ ФАРМАКОЛОГИЯ ^ Частная фармакология
Основные препараты
| Международное непатентованное название | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Эпинефрина гидрохлорид (Epinephrini hydrochloridum) | Адреналина гидрохлорид | Флаконы по 10 мл 0,1% раствора. Ампулы по 1 мл 0,1% раствора | Инъекционные растворы применяют только по назначению врача. Для остановки кровотечений можно использовать тампоны, смоченные раствором препарата |
| Эпинефрина гидротартрат (Epinephrini bitartras) | Адреналина гидротартрат | Флаконы по 10 мл 0,18% раствора. Ампулы по 1 мл 0,18% раствора | |
| Норэпинефрина гидротартрат (Norepinephrini hydrotartras) | Норадреналина гидротартрат | Ампулы по 1 мл 0,2% раствора | |
| Фенилэфрина гидрохлорид (Phenylephrini hydrochloridum) | Мезатон | Ампулы по 1 мл 1% раствора | Инъекционные растворы применяют только по назначению врача |
| Нафазолина нитрат (Napha- zolini nitras) | Нафтизин Санорин | Флаконы по 10 мл 0,05% и 0,1% раствора | При длительном применении эффект препарата уменьшается, поэтому через 5-7 дней использования следует сделать перерыв на несколько дней |
| Фенотерол (Phenoterolum) | Беротек | Аэрозольные баллончики по 10 мл (200 мкг в дозе, 200 доз), раствор для ингаляций (флаконы с капельницей) 0,1%, 20 мл | Если после первой ингаляции бронхорасширяющий эффект не наступил, то вторую ингаляцию проводят только через 5 мин. Последующие ингаляции проводят через 5 ч |
| Партусистен | Таблетки и свечи по 0,005 г. Ампулы по 10 мл 0,005% раствора | Для снижения тонуса матки таблетки принимают за 30-40 мин до еды. Для предотвращения гипотонии необходимо принимать препарат лежа | |
| Салметерол (Salmeterolum) | Серевент | Аэрозоль для ингаляций (флаконы), 25 мкг в дозе, 60 и 120 доз; порошок для ингаляций, 50 мкг в дозе 4 дозы (ротадиск), 60 доз (мультидиск) | Препарат предназначен для профилактики приступов бронхиальной астмы. Не применяют для купирования бронхоспазма. С осторожностью использовать у беременных и лиц пожилого возраста |
| Добутамин (Dobutaminum) | Добутрекс | Ампулы по 20 мл 1,25% раствора и по 5 мл 5% раствора | Препарат вводят внутривенно под врачебным контролем. Самостоятельное применение больным препарата исключено |
Окончание таблицы
