Центральный анальгетик пролонгированного действия. Анальгетики преимущественно центрального действия наркотические анальгетики ноцицептивная

Обезболивающие препараты в виде таблеток – это анальгетики различных фармакологических классов, устраняющие или облегчающие чувство боли. Их можно назвать самыми востребованными для человека, так как боль сопровождает любое заболевание.

Популярные обезболивающие таблетки у всех на слуху. Они широко рекламируются по телевидению и присутствуют в домашней аптечке. Каждый из них имеет свои особенности и общие черты. Важно знать, какие лучше выбрать в конкретном случае.

Классификация обезболивающих препаратов

Большинство “работают” на уровне центральной нервной системы. Именно активация нейронов (в подкорковых структурах и коре мозга) вызывает у человека субъективные болезненные ощущения. Некоторые связывают специфические рецепторы непосредственно в тканях.

В основе деления на группы лежит механизм действия. От него зависит сила болеутоляющего эффекта и серьезность негативного влияния на организм.

• Наркотические . Тормозят рецепторы мозга, причем не только отвечающие за формирование болевого синдрома, но и многие другие. Этим объясняется большое количество побочных реакций: снотворное и седативное, угнетение дыхательного и кашлевого центров, повышение тонуса мышц кишечника и мочевого пузыря, психические расстройства (галлюцинации).
• Ненаркотические . Не угнетают центральную нервную систему и не оказывают психотропного влияния. Привыкания не бывает. Это популярные лекарства, известные большинству людей.
• Смешанного механизма . Самый востребованный – «Трамадол».
• Периферические . Препятствуют распространению патологического возбуждения в тканях организма. Дополнительно снимают воспаление – НПВП, салицилаты, производные пиразолона и другие.

Для пациентов важно не классификационная группа, а особенности применения: в каких случаях лучше использовать, какие побочные реакции оказывает, кому противопоказаны. Остановимся на этих вопросах подробнее.

Список эффективных обезболивающих таблеток

По телевидению часто рекламируются торговые марки, содержащие одинаковое действующее вещество. В данном случае “раскрученность” бренда не является признаком его эффективности. Каждый должен назначаться с учетом механизма действия, показаний и противопоказаний.

В домашней аптечке есть несколько анальгезирующих средств. Их принимают в различных ситуациях, не подозревая, что большинство из них универсальны. Перечислим эффективные таблетки.

Парацетамол («Эффералган», «Панадол»)

Это анальгетик-антипиретик. Он эффективно снижает температуру. Блокирует образование простагландинов, повышающих чувствительность рецепторов к медиаторам боли, и центр терморегуляции в гипоталамусе.

Назначается в таких случаях: головная, зубная боль, миалгия, болезненные месячные, травмы, геморрой, ожоги. Побочные реакции появляются редко. Выпускается в таблетированной форме и суспензии для детей.

Противопоказан в детском возрасте (до 1 месяца), при беременности (III триместр), почечной недостаточности, воспалительных заболеваниях жкт. Не сочетается с алкоголем. Назначается коротким курсом – не более 5-7 дней.

Ацетилсалициловая кислота (нестероидные противовоспалительные средства). Назначается при воспалении в суставах и мышцах. Снижает температуру, но применяется в этих целях только у взрослых.

Неблагоприятно действует на желудок и кишечник (при длительном использовании). Запрещен при бронхиальной астме, геморрагических диатезах, эрозивно-язвенных процессах жкт в стадии обострения.

Курс приема не должен превышать семи дней. Из побочных эффектов чаще встречаются тяжесть в животе, тошнота, рвота, головокружения, шум в ушах. Длительное использование должно согласовываться с врачом.

Самый известный анальгетик, снижает температуру тела и проявления воспаления. Назначается так же, как и парацетамол – после хирургических вмешательств (в инъекционной форме), при почечной и печеночной коликах, травматических повреждениях и ушибах.

Форма выпуска: таблетки и раствор для инъекций. Входит в состав литической смеси (совместно с папаверином и димедролом) – экстренная необходимость снизить температуру или снять болевые ощущения.

Противопоказан до 3 месяцев, беременным и кормящим женщинам, при тяжелых поражениях печени и почек. Не совместим с алкоголем. Среди неблагоприятных эффектов выделяют способность снижать давление и вызывать аллергию.

Ибупрофен («МИГ», «Нурофен»)

Комплексное НПВС, блокирует несколько механизмов воспалительной реакции. Эффективно купирует боль в суставах, в спине, головную, зубную, миалгии, неприятные ощущения при дисменореи и ревматоидном артрите.

Существуют таблетированные формы, суспензия, ректальные свечи. Используется в педиатрии в качестве жаропонижающего. Считается одним из безопасных при условии соблюдения возрастных дозировок.

Противопоказания аналогичны аспирину, так как способен вызывать эрозивные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Нежелательное воздействие возникает при передозировке или приеме больше 3-х дней. Это диспептические явления, слабость, гипотония.

Амидопирин (пирамидон)

Относится к группе пиразолона с выраженным свойством понижать температуру тела. Обезболивание касается всех видов болевого синдрома средней и слабой интенсивности.

Среди показаний на первом месте стоит невралгия (возникающая по ходу нерва), суставные изменения (артриты, артрозы), ревматизм, лихорадочные состояния у взрослых.

Детям назначается редко за счет более сильных побочных влияний: на кроветворение, слизистую оболочку жкт. Запрещен больным бронхиальной астмой, беременным и кормящим. Описаны тяжелые случаи аллергии на амидопирин.

Ортофен («Диклофенак», «Вольтарен»)

НПВП, который эффективен преимущественно при суставных и мышечных болях. Обладает умеренным жаропонижающим эффектом. Блокирует синтез простагландинов на уровне головного мозга и в тканях различных органов.

Снимает припухлость суставов, увеличивает объем движений. Уменьшает отечность тканей при воспалении. Назначается в послеоперационный период и после травм. Для снижения температуры тела обычно не используется.

Противопоказан при бронхиальной астме, проблемах с желудком и кишечником, почечной и печеночной недостаточности. Не назначают женщинам в III триместре беременности, у подростков до 18 лет.

Препарат из группы спазмолитиков. Блокирует гладкую мускулатуру органов желудочно-кишечного тракта, сосудов, в том числе головного мозга, бронхов. Применяют при болях спастического характера (при холецистите, энтероколите, почечной колики, стенокардии).

Кроме анальгезирующего, обладает гипотензивным действием (снижает артериальное давление), купирует судороги, успокаивает (седативный эффект). Замедляя внутрисердечную проводимость, снимает приступ тахикардии.

Противопоказан детям до 6 месяцев, при AV-блокаде сердца, почечной недостаточности, глаукоме и аллергических реакциях на компоненты препарата. Выпускается в различных лекарственных формах.

Комплексный препарат. Содержит НПВС (метамизол натрия, аналогичный пирамидону), спазмолитик (производное пиперидина, которое полностью повторяет эффекты папаверина) и М-холиноблокатор (фенпивериния бромид), усиливающий спазмолитическое действие.

Показания очень похожи на папаверин: заболевания желудка и кишечника (спастический колит, гастрит), желчевыводящих путей, мочекаменная болезнь, дисменорея, патология мочевого пузыря (цистит) и почек (пиелонефрит).

Противопоказания: подозрение на “острый живот” (хирургическая патология, требующая экстренной операции), почечная и печеночная недостаточность, глаукома и другие.

Самые сильные обезболивающие таблетки

К сожалению, многие острые и хронические заболевания сопровождаются сильнейшими болями, которые делают жизнь пациента невыносимой. В таких случаях без сильнодействующих анальгетиков не обойтись. Большинство их них применяются под строгим врачебным контролем в стационаре или выписываются по рецепту.

Пить лекарства из следующего списка нужно осторожно. Большинство имеют сильные побочные реакции и множество противопоказаний. Способны вызывать привыкание при длительном курсе лечения.

Продается в аптеках только по рецепту. Смешанного типа – наркотический и ненаркотический, что делает его эффективным при сильных болях. Не вызывает такого привыкания, как чистые опиоиды, не угнетает дыхательный центр.

Популярен в онкологии, травматологии, хирургии (в послеоперационный период), кардиологии (при инфаркте миокарда в острой стадии), при проведении болезненных медицинских манипуляций. Выпускается в виде капель, раствора для инъекций, ректальных суппозиториев.

Не назначают при состояниях с угнетением нервной системы (отравлении алкоголем и наркотиками), у детей, при выраженной почечной и печеночной недостаточности. При беременности используют только по жизненным показаниям.

Относится к наркотическим анальгетикам центрального действия. Применяется при состояниях, которые невозможно облегчить с помощью ненаркотических средств: при ожогах, травмах, онкологических заболеваниях, инфаркте миокарда и многих других состояниях.

Выпускается в таблетированной форме и растворе для инъекции. В аптеках продается только по рецепту. Является препаратом, на который распространяется строгая отчетность. Используется обычно в условиях стационара.

Противопоказан при угнетении дыхательного центра, непереносимости отдельных компонентов. Список ситуаций, когда промедол следует использовать с осторожностью, очень обширен. Побочные реакции могут возникать со стороны всех систем организма.

Относится к центральным наркотическим природным анальгетикам. Активно используется для лечения сухого кашля из-за своей способности блокировать кашлевой центр.

Механизм анальгезирующего действия – возбуждение опиатных рецепторов различных органов, в том числе и головного мозга. За счет этого изменяется эмоциональное восприятие ощущений.

По сравнению с другими средствами этой группы меньше угнетает дыхательный центр. Применяется для лечения мигрени, при и (болезненность возникает при сильном мучительном кашле).

НВПП, действующий только как анальгетик. Не способен снижать темепературу тела и бороться с воспалением. По силе приближается к наркотическими анальгетиками, но не обладает их побочными реакциями.

Поскольку не вызывает угнетения центральной нервной системы и привыкания, может применяться длительной время при сильных болях любой локализации: онкология, ожоги, зубная боль, травмы, невралгии.

Противопоказан при язвенной болезни и неперносимости компонентов. Не используется в педиатрии и у беременных женщин (отсутствуют клинические испытания). Неблагоприятное влияние на организм бывает не часто: тошнота, рвота, тяжесть в животе, сонливость.

Нимесулид («Найз», «Апонил»)

НПВС – относится к новому поколению, так как действуют избирательно. Тормозит синтез простагландинов в очаге воспаления, но здоровые ткани не затрагивает. За счет этого более безопасен и имеет более широкий спектр применения.

Оказывает противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее и антиагрегационное действие. Популярен при болевом синдроме в опорно-двигательной системе (артриты, артрозы, миалгии, радикулиты и другие заболевания). Эффективен и при головной боли, альгодисменореи.

Противопоказания не отличаются от аналогичных для этой группы. Не применяется при беременности, в детском возрасте, при нарушении функции печени и почек, при эрозивно-язвенных поражениях жкт и бронхиальной астме.

Ананьева Л.П.

Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс заболеваний) - наиболее распространенная причина болей и физической нетрудоспособности, поражающей все слои общества. По величине временной нетрудоспособности XIII класс заболеваний занимает 2-3 место среди всех других болезней. Например, боли в спине - вторая причина нарушения трудоспособности среди всех причин, связанных с болезнями. В течении ревматических болезней наблюдаются разнообразные острые и хронические болевые синдромы, для многих характерно волнообразное течение с чередованием обострений и периодов стабилизации или ремиссии.

Иногда боль носит характер острого приступа (артрит при ревматической лихорадке, острый подагрический артрит, инфекционные артриты), но чаще (при ревматоидном артрите, остеоартрозе, спондилитах) она имеет хронический характер и требует непрерывной многомесячной и многолетней терапии. Жалобы на боли предъявляют 98% пациентов, болевые ощущения не оставляют их большую часть суток, и у половины больных они не купированы в достаточной степени. Хорошо известно, что функциональное состояние опорно-двигательного аппарата прямо пропорционально зависит от степени обезболивания. В этой связи пациенты, испытывающие боли, имеют существенные ограничения в профессиональной, социальной и психоэмоциональной сфере, качество их жизни заметно снижается. Поэтому совершенно правы специалисты по боли, занимающие активную врачебную позицию в отношении страдающих от нее людей. “Заповедью каждого врача должна быть идея непременного и своевременного снятия боли, для чего он должен определить природу, провести необходимые исследования, выбрав адекватную терапию, облегчить состояние пациента” (Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А. М. Вейн. М.,2001).

Ревматические болезни различаются многообразием патофизиологических механизмов боли, поэтому для ее подавления применяется широкий спектр терапевтических воздействий (текст в рамке). Принципиальную основу лечения РЗ составляет системная фармакотерапия лекарственными препаратами, модулирующими течение основного заболевания. Такие средства подавляют активность процесса и тормозят его прогрессирование, что сопровождается постепенным подавлением основных проявлений болезни, включая болевой синдром. Все другие виды лечения, особенно применяемые в комплексе, обладают отчетливым аналгетическим действием.

Основная группа средств, применяемых для подавления воспалительной боли - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза циклооксигеназы. Они имеют разное соотношение противовоспалительных, жаропонижающих и аналгетических свойств, что дает широкие возможности к индивидуальному подбору лекарств. Благодаря выраженному обезболивающему эффекту НПВП давно и успешно применяются при лечении болей различного генеза.

В клинической практике нередко возникает необходимость усиления противоболевого эффекта проводимой терапии. С этой целью используют различные подходы.

Следует отметить, что чувствительность пациентов к обезболивающей терапии очень индивидуальна. Аналгезия от одного класса анальгетика не всегда коррелирует с аналгезией от другого класса. Поэтому лечение боли при суставных синдромах остается весьма трудной задачей для ревматолога. Наибольшие трудности возникают при развитии сильной хронической боли, поскольку выбор средств лечения неонкологической боли в настоящее время очень ограничен. Кроме НПВП, которые при сильных болях не всегда дают адекватную аналгезию, применяют анальгетики центрального действия, так как центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью. Самыми распространенными анальгетиками центрального действия являются опиоиды, однако их используют преимущественно при онкологической боли. Для лечения хронических ревматических болей умеренной и сильной интенсивности опиоидные анальгетики средней силы в малых и средних дозах с определенным успехом используют в развитых странах, где продолжительность жизни высока, пожилые люди стремятся дольше сохранять функциональные способности и в целом требовательнее относятся к качеству жизни. При длительном приеме такой традиционный опиоид, как кодеин, у больных ревматическими заболеваниями оказывает хороший аналгетический эффект уже в небольших дозах, неплохо переносится, а привыкание развивается очень редко. В то же время обезболивание на основе традиционных опиоидов связано с рядом побочных действий: тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания, седация, а также развитие лекарственной зависимости. Опиоиды социально опасны, поэтому у врачей существует противодействие применению опиоидов для терапии хронической неонкологической боли, даже значительной интенсивности. В России опиоиды недоступны для больных с неонкологическими хроническими болевыми синдромами, даже в тех случаях, когда противоревматическая терапия исчерпала свои возможности, а пациент становится по сути инкурабельным.

Трамадола гидрохлорид

В последние годы для лечения умеренной и сильной боли разного генеза широко применяется синтетический анальгетик центрального действия последнего поколения - трамадола гидрохлорид.

Этот препарат зарегистрирован более чем в 100 странах, а опыт его применения составляет более 20 лет. Сегодня он является ведущим анальгетиком центрального действия в мире, и его применяли более 100 млн пациентов для лечения как онкологической, так и неонкологической боли. В настоящее время накоплена большая база данных по его безопасности, анализ которой дает основание привлечь внимание практикующих врачей, имеющих дело с острыми и хроническими болевыми синдромами высокой интенсивности, к основным принципам использования трамадола гидрохлорида в ревматологии. Данное сообщение не имеет своей целью рекомендовать широкое и активное применение трамадола гидрохлорида, а направлено на более детальное знакомство с особенностями его действия, опытом применения для правильного и взвешенного назначения в соответствии с показаниями.

Средства, оказывающие анальгетическое действие при лечении ревматических заболеваний

Системная фармакотерапия средствами, модулирующими течение основного заболевания.

Анальгетическая терапия:

• Системная фармакотерапия НПВП, анальгетиками и средствами

с анальгетическим эффектом

• Топические анальгетики (внутрисуставное введение лекарств,

наружные мази, кремы, гели, пластыри)

• Физиотерапия и реабилитация
• Лечение психологического стресса

(антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики)

Усиление анальгетического действия фармакотерапии:

• Выбор препарата с высоким анальгетическим потенциалом
• Комбинирование различных лекарственных форм
• Синхронизация приема НПВП с ритмом клинических проявлений
• Назначение пролонгированных форм
• Сбалансированная аналгезия на основе сочетанного применения НПВП и анальгетиков центрального действия

Дозирование трамадола

Рис.1. Ретардные формы - система длительного высвобождения Лекарство помещается внутри растворимой оболочки полимера, растворяясь, она образует гель, из которого высвобождается трамадол

Рис.2. Фармакокинетика ретардной формы трамадола. Средняя концентрация трамадола в сыворотке после многократного применения формы ретард 100, 150 и 200 каждые 12 ч (суточная доза 200, 300 и 400 мг трамадола гидрохлорида)

Показания к применению трамадола при ревматических заболеваниях

Аналгетическая терапия трамадолом может быть полезной у пациентов со средней или сильной болью, когда проводимая антиревматическая терапия оказывает недостаточный аналгетический эффект, в следующих ситуациях:

• при обострении болевого синдрома на фоне приема НПВП, когда увеличение дозы последних нежелательно (гастропатии, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки)
• для усиления аналгезии у больных, получающих глюкокортикостероиды, так как применение трамадола не увеличивает риск развития серьезных желудочно-кишечных расстройств
• при осложнениях специфического лечения - переломах костей на фоне остеопороза, при развитии асептических некрозов костей
• при усилении болей на фоне развития системных проявлений - полиневропатии, васкулитов и других сосудистых расстройств, сопровождающихся «ишемической» болью
• при присоединении сопутствующих заболеваний с выраженным болевым синдромом (например, herpes zoster)
• при непереносимости НПВП (например, при бронхиальной астме)
• больным, которым НПВП противопоказаны
• при временной необходимости усилить аналгетическую терапию, например, при подборе или отмене базисной терапии ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и др.

Трамадол относится к анальгетикам средней силы за счет слабых опиатных и отчетливых неопиатных эффектов. Необычность двойного механизма действия трамадола объясняется тем, что часть его молекул активирует противоболевые m-опиатные рецепторы. При этом сродство трамадола к этим рецепторам в 6 тыс. раз слабее, чем у морфина, поэтому наркогенный потенциал этого препарата очень слабый. Другая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы - ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах. За счет активации неопиоидных норадренергической и серотонинергической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а существенное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости - в этом трамадол выгодно отличается от традиционных опиоидов. Трамадол при приеме внутрь характеризуется высокой биодоступностью, что важно при длительной терапии хронической боли. Препарат быстро и на 90% всасывается с достижением максимальной концентрации в крови через 2 ч после приема. Для практического применения важно, что трамадол выпускается в разных формах - капсулах, каплях, ретардных таблетках, свечах и ампулах. Суточные дозы трамадола колеблются от 50 до 300 мг в более тяжелых случаях, обычно 100-200 мг достаточно для достижения хорошего обезболивания. При лечении неонкологической боли суточная доза не должна превышать 400 мг.

При лечении хронического болевого синдрома широко используются ретардные формы. Использование ретардных таблеток (по 100 мг 1-2 раза в сутки) обладает такой же эффективностью, как и другие формы в эквивалентных дозах. Ретардная форма удобна в применении в связи с замедленным высвобождением активной субстанции - примерно вдвое по сравнению с обычным трамадолом (рис. 1). Ретардные таблетки по 100 мг обеспечивают постоянный контроль боли в течение 12 ч благодаря равномерному высвобождению трамадола. За счет поддержания стабильного уровня препарата в плазме сохраняется его высокая эффективность (рис.2).

Вследствие отсутствия пиковых концентраций в плазме имеется более благоприятный профиль побочных эффектов.

При различных РЗ было проведено изучение трамадола гидрохлорида с использованием контролируемых (в том числе двойных слепых) рандомизированных испытаний. Было показано, что он купирует сильную и умеренную боль при лечении остеоартроза крупных суставов в такой же степени, как и диклофенак и мовалис, не оказывая при этом побочных действий, присущих НПВП. Препарат оказался высоко эффективным при болях в нижней части спины, достоверно уменьшал болевой синдром при РА и других артритах, а также некоторых системных заболеваниях соединительной ткани. Особенно эффективным было длительное, 4-6 мес, лечение фибромиалгии в дозах 100-200 мг, что позволило добиться не только полного купирования или снижения до минимума болевого синдрома, но и исчезновения функциональных расстройств, улучшения психологического состояния больного и восстановления работоспособности. Имеющиеся в литературе данные позволяют признать трамадол удобным анальгетиком для коррекции разнообразных проявлений острой и хронической боли умеренной и сильной интенсивности. В последнее время трамадола гидрохлорид признан альтернативой при лечении мышечно-скелетных болей, особенно у пациентов с болями умеренной и сильной интенсивности, которым не помогают ацетоминофен (парацетамол), НПВП или слабые опиоиды или которые имеют противопоказания к ним. Американским колледжем ревматологов в сентябре 2000 г. были даны рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, согласно которым, в частности, ацетоминофен и НПВП назначают при слабых и умеренных болях, а трамадол - при умеренных и сильных болях.

Таким образом, главный принцип применения трамадола гидрохлорида - подключение его как дополнительного средства с целью повышения эффективности обезболивания и безопасности проводимой противоревматической терапии.

Особенный интерес вызывают результаты успешного сочетанного применения трамадола и НПВП, позволяющие не только достигнуть адекватного аналгетического эффекта с минимальными побочными реакциями, но и уменьшить дозы НПВП. Добавление трамадола хорошо помогает при неэффективности периферических анальгетиков. При РА дополнительная терапия трамадолом при недостаточном аналгетическом эффекте НПВП достоверно уменьшает показатели болевого синдрома и уменьшает функциональную недостаточность. Важно, что трамадол можно комбинировать с парацетамолом, традиционными НПВП и специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Препарат не имеет побочных действий, характерных для НПВП, и может применяться пациентам с лекарственной гастропатией, при язвенной болезни желудка, а также печеночной, сердечной и почечной недостаточностью.

Чаще всего терапия трамадолом назначается на относительно короткий период времени (от нескольких недель до нескольких месяцев) или курсами на периоды усиления болевого синдрома. Более длительно трамадол применяют в тех случаях, когда другие средства неэффективны, а хирургическое лечение противопоказано, например при асептических некрозах или необратимых деформациях при остеоартрозе. Следует отметить, что в онкологической практике препарат применяется длительно, в течение 2-3 лет, без развития привыкания (т.е. сохраняет аналгетический эффект).

Важным преимуществом трамадола перед всеми истинными опиатами и большинством синтетических опиоидов является его минимальный наркогенный потенциал. Экспериментальные и клинические исследования показали, что способность вызывать психическую и физическую зависимость у трамадола минимальна. В практике европейских клиницистов, которые применяют этот препарат с конца 70-х годов 20 века, злоупотребление трамадолом встречалось очень редко. Так, за первый 14-летний период его применения число сообщений о злоупотреблении трамадолом (при пересчете на миллион выписанных условных доз) составило 0,23 и было в 40 и 30 раз ниже, чем при применении дигидрокодеина и кодеина фосфата в эквивалентных дозах. В связи с этим трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учету как наркотик. В связи с минимальным наркогенным потенциалом трамадол не числится под контролем в соответствии с международным правом. Постоянным Комитетом по контролю наркотиков Российской Федерации (№ КН-357 от 10.04.2001) трамадол как лекарственное средство не отнесен к наркотическим препаратам. В то же время особенности фармакокинетики трамадола гидрохлорида послужили основанием для включения его в список сильнодействующих лекарств Постоянного комитета по контролю наркотиков.

Трамадол относится к сравнительно безопасным препаратам, так как его аналгетические дозы не приводят к нарушению жизненно важных функций. Примерно в половине случаев трамадол не дает никаких побочных эффектов. В то же время побочные свойства разной степени выраженности: седация, головокружение, тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, запор - довольно часто побуждают пациентов прекратить лечение. По данным разных авторов, применявших трамадол в ревматологии, отмена происходит в 10-25% случаев. Основной причиной служит сильное головокружение. Нередко побочные действия трамадола постепенно исчезают в течение первых дней терапии. Медленное, в течение 2-3 дней увеличение дозы в начале терапии помогает избежать неприятных последствий при приеме этого препарата. Тошнота и рвота при необходимости могут быть купированы с помощью противорвотных средств (метоклопрамид).

Очень редко при назначении высоких доз препарата либо при одновременном приеме антидепрессантов или антипсихотических средств могут развиться судороги. С осторожностью применяют препарат при риске развития судорог, при эпилепсии - только по жизненным показаниям. Противопоказаниями для назначения трамадола служат повышенная чувствительность к опиатам, острое отравление алкоголем, снотворными, аналгетическими и психотропными препаратами (т.е. средствами, действующими на нервную систему). Нельзя назначать трамадол одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 нед после их отмены.

Интересный опыт применения трамадола был накоплен в США в 1995-1999 гг. (Cicero и соавт.,1999). Суммарные данные по низкому риску развития лекарственной зависимости позволили ввести препарат на рынок как неучетный. Рекомендации не давать препарату учетный статус были подготовлены Специальным комитетом по контролю за лекарственной зависимостью после изучения клинических и эпидемиологических данных, полученных после применения этого препарата в течение 20 лет в Европе. Согласно этим данным, зависимость встречалась редко, несмотря на то что препарат обладает аффинитетом к m-рецепторам. В 70 странах на 20 млн пациентов, которым был прописан трамадол, было выявлено 200-300 индивидуумов с зависимостью, т.е. 1,0-1,5 случаев на 100 000 получавших препарат. В США наблюдается “недолеченность боли” в популяции, т.е. как и в других странах, большое количество пациентов сообщают, что боль у них недостаточно купирована. В то же время среди практикующих врачей распространено нежелание выписывать подлежащие учету анальгетики из-за сложной отчетности и страха развития привыкания. В такой ситуации эффективный анальгетик со слабым опиоидным эффектом и низким риском развития зависимости мог бы быть очень полезен. При этом признание неучетного статуса трамадола было оговорено созданием специальной программы учета и проверкой частоты развития лекарственной зависимости независимым скрининговым комитетом, который должен был выявить все случаи злоупотреблений данным препаратом. Программа постмаркетингового исследования состояла из систематического сбора и научного исследования случаев, подозрительных на развитие лекарственной зависимости в группах населения с высоким риском развития таковой. Активный поиск таких случаев осуществлялся через специальную компьютерную программу через врачей, работающих с пациентами с лекарственной зависимостью, и путем сбора спонтанных случаев развития лекарственной зависимости через систему FDA MedWatch. Одновременно были разработаны методы учета количества пациентов, которым был назначен препарат. Степень развития зависимости определялась ежемесячно путем расчета показателя отношения риск-польза, т.е. зависимость на 100 000 пациентов, которые получали препарат. Результаты, полученные за 3 года прослеживания препарата после его выведения на рынок, свидетельствуют о том, что степень развития лекарственной зависимости была низкой. В период знакомства врачей с препаратом в течение первых 18 мес частота развития зависимости была наиболее высокой и достигала максимума - около 2 случаев на 100 000 пациентов, получавших препарат, однако в последующие 2 года наблюдалось достоверное снижение частоты развития зависимости, достигая показателя менее 1 случая на 100 000 пациентов в последние 18 мес. Подавляющее количество случаев развития лекарственной зависимости (97%) было выявлено среди лиц, которые в анамнезе имели лекарственную зависимость на другие вещества. Полученные результаты свидетельствуют о том, что решение не вносить трамадол гидрохлорид в перечень учетных медикаментов в США было правомерным и о том, что созданная программа постмаркетингового исследования эффективно выявляла случаи развития зависимости. Анализируя опыт применения трамадола в США, можно определить такое противопоказание к его назначению, как лекарственная зависимость в анамнезе. С особой осторожностью следует назначать препарат в группах риска по лекарственной зависимости, лечение должно проводиться в течение короткого времени под постоянным врачебным контролем.

Являясь сильнодействующим средством с опиоидной активностью, препарат требует ответственного отношения со стороны врача при лечении неонкологической боли. В то же время рассматриваемый препарат расширяет арсенал средств обезболивания в лечении умеренных и сильных хронических болевых синдромов при болезнях костно-мышечной системы. Применяемый по строгим показаниям, он может уменьшить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни.

Ненаркотические анальгетики (антальгики) в отличие от наркотических не влияют на высшую нервную деятельность человека, не вызывают наркомании. Анальгезирующее действие препаратов менее интенсивно, чем у морфина, в литературе их называют умеренными (мягкими) анальгетиками. Эти препараты эффективны при болях воспалительного происхождения, в том числе при головной, зубной боли, мышечных, суставных, невралгических болях. Кроме анальгезирующего действия ненаркотические анальгетики оказывают жаропонижающий и противовоспалительный эффект.

К ненаркотическим анальгетикам относятся синтетические препараты изпроизводных салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая, метилсалицилат), производныепиразолона (анальгин, бутадион), производныеанилина (фенацетин, парацетамол) и другие нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) – это группа лекарств, обладающих выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием. Действие НВПС заключается в блокировании некоторых ферментов, способствующих образованию биологически активных веществ, запускающих воспалительную реакцию. Основные показания для использования нестероидных противовоспалительных средств это болезни мышц и суставов, температура, головная боль, понижение свертываемости крови. Наиболее опасными побочными эффектами НВПС являются обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также аллергия. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) это группа лекарств не относящихся к группе стероидных гормонов и обладающих выраженным противовоспалительным действием.

Боль, воспаление и температура это постоянные признаки практически всех болезней. В организме человека все эти три феномена, характерные для болезни, контролируются группой биологически активных веществ (простагландинов), которые вырабатываются в пораженных болезнью тканях. Воздействую на сосуды и нервы на месте раны или в больном органе, простагландины вызывают отек, покраснение, болезненность. В мозгу человека простагландины активируют центр, отвечающий за повышение температуры тела и вызывают лихорадку (температуру).

Действие нестероидных противовоспалительных препаратов заключается в торможении образования простагландинов, что в свою очередь устранят боль, воспаление и температуру. Действительно, большинство противовоспалительных препаратов обладают выраженным обезболивающим и жаропонижающим эффектом.

Кроме устранения температуры и воспаления противовоспалительные средства влияют на свертываемость крови и делают ее более текучей, в связи с чем они широко используются в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность и пр.).

Для нашего организма все нестероидные противовоспалительные средства являются чужеродными веществами. В организме человека есть собственная противовоспалительная система, которая запускается в случае сильных травм или стресса. Главное противовоспалительное действие в организме человека осуществляет ряд стероидных гормонов надпочечников (глюкортикоиды), синтетические аналоги которых используются при изготовлении гормональных противовоспалительных препаратов.

Термин «нестероидные» означает, что лекарства из группы НПВС не относятся к группе стероидных гормонов и лишены ряда побочных действия специфичных для лекарств из этой группы.

Нестероидные противовоспалительные средства используют:

В качестве жаропонижающих для:лечения температуры, на фоне различных болезней у детей и взрослых

В качестве противовоспалительных препаратов НПВС используются для лечения:заболеваний опорно-двигательного аппарата (артрит, остеохондроз, грыжа межпозвоночного диска, миозиты, при ушибах и растяжениях)

В качестве обезболивающего средства нестероидные противовоспалительные препараты используются в лечении: мигрени и других головных болей, болей при менструации и некоторых гинекологических заболеваниях, в лечение желчной или почечной колики и пр.

В качестве ангиагреганта нестероидные противовоспалительные препараты используются для лечения:

Ишемической болезни сердца, профилактики инфаркта и инсульта.

38.Психотропные средства с седативным эффектом: антипсихотические (нейролептики) - производные фенотиазина, бутирофенона и др.), транквилизаторы (анксиолитики), седативные средства (бромиды, препараты растений и др.), антидепрессанты (тимолептики).

39.Нейролептанальгезия, атаралгезия.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ГЛАВЫ 5-12)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ (ГЛАВЫ 13-19) ГЛАВА 13 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

ГЛАВА 14 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

ГЛАВА 15 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ГЛАВА 18 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ

ГЛАВА 19 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (ГЛАВЫ 20-25) ГЛАВА 20 ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ГЛАВА 22 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ (ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

ГЛАВА 24 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (ГЛАВЫ 26-27) ГЛАВА 26 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (ГЛАВЫ 28-33)

ГЛАВА 29 АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ГЛАВА 34 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ) СРЕДСТВА 1

ГЛАВА 8 БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

ГЛАВА 8 БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Причиной острых и хронических болевых ощущений могут быть как органические, так и психогенные нарушения. Боль возникает при повреждающих воздействиях на кожу, слизистые оболочки, связки, мышцы, суставы, внутренние органы. Нередко боль обусловлена нарушением функции самой нервной системы. Это так называемые нейропатические боли, связанные с прямой травмой периферических нервов или мозговой ткани, с ишемией, инфекцией, разрастанием опухолей и т.д.

С учетом очень большой распространенности патологических процессов, сопровождающихся болями 1 , которые могут сохраняться месяцами и годами, значимость болеутоляющих средств трудно переоценить. Устранение или облегчение боли анальгетиками улучшает физическое и психическое состояние пациента, что благоприятно сказывается на его профессиональной и социальной жизни.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы» 2 . Они находятся в окончаниях древовидно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.). Простагландины (например, Е 2) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и А δ - волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (рис. 8.1). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них - восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам - ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь - передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комплексом структур 3 , оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. Например, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в

1 Хроническими болями страдают 8-30% взрослого населения.

2 От лат. noceo - повреждаю.

3 К ним относятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество - periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва - nucleus raphe magnus; большеклеточное, гигантоклеточное, парагигантоклеточное и латеральное ретикулярные ядра - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; голубое пятно - locus coeruleus) и др.

Рис. 8.1. Пути проведения боли. НР - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна; Норадр. - норадренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект." 1 - околоводопроводное серое вещество; 2 - большое ядро шва; 3 - голубое пятно; 4 - большеклеточное ретикулярное ядро; 5 - гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6 - парагигантоклеточное ядро.

них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, очевидно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов.

Следует учитывать и наличие значительного числа различных эндогенных пептидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, β-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими 1 свойствами (например, субстанция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. Кроме того, недавно выделен эндогенный пептид, названный ноцицептином. Он специфически взаимодействует со специальными рецепторами, отличающимися от опиоидных рецепторов 2 , и принимает участие в регуляции ноцицепции (снижает порог болевой чувствительности). Другой пептид - ноцистатин обладает антиноцицептивным действием. В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевых стимулов 3 . В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны.

Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлено несколько типов опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к эндогенным и экзогенным опиоидам.

С возбуждением каждого типа рецепторов связывают определенные физиологические эффекты (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Типы опиоидных рецепторов: эндогенные лиганды, локализация, эффекты

В скобках даны синонимы.

Выделен и ряд подтипов опиоидных рецепторов, имеющих определенную функциональную значимость. Так, супраспинальную анальгезию связывают с μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - и δ 2 -подтипами, а спинальную - с μ 2 -, δ 2 -и к 1 -подтипами.

1 Algesis (греч.) - ощущение боли.

2 ORL1 - опиоидоподобный рецептор (opioid receptor like protein). Его обозначают также N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ) рецептор, ОР 4 или NOP.

3 О ванилоидных (капсаициновых) рецепторах и их лигандах см. на с. 165.

Таким образом, в организме функционирует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики 1 - препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1. Агонисты

2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др.; см. в главе 24 в разделе «Нестероидные противовоспалительные средства»). В этой главе будут рассмотрены анальгетики, действующие преимущественно на ЦНС.

8.1. ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Исходя из принципа взаимодействия анальгетиков этой группы с опиоидными рецепторами, их можно представить в виде следующих групп.

Агонисты

Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин

Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например, пентазоцин), а также частичные агонисты. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами.

Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

1 Происхождение термина «анальгетик» см. в главе 5.

Агонисты опиоидных рецепторов

Широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид 1 морфин. Выделяют его из опия 2 , который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака - Papaversomniferum (рис. 8.2). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.

По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие - к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель опиоидных (наркотических) анальгетиков.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зре-

ние) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складыва- ется из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной пе- редачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 3 .

Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами (μ > κ ≈ δ), агонистом которых он является. Стимуляция морфином опиоидных рецепторов проявляется активацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет прямое

Рис. 8 .2. Снотворный мак - Papaver somniferum L. (содержит алкалоиды морфин, кодеин, папаверин и др.).

1 Значение термина «алкалоид» см в разделе 1.3.

2 От греч. opos - сок. Получают опий вручную, надрезая незрелые маковые головки и затем собирая высохший на воздухе млечный сок.

3 За последние годы появились данные о наличии у опиоидов периферического компонента анальгетического действия. Так, было показано, что в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижают болевую чувствительность к механическому воздействию. Очевидно, опиоидергические про- цессы принимают участие в модуляции боли в воспаленных тканях.

В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). В 1806 г. выделил из снотворного мака алкалоид морфин. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде.

угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга. Важно также действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает аналь- гезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфина. Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны склады- вается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего дей- ствия на межнейронную передачу в спинном мозге. Эти виды действия локализу- ются как на постсинаптических нейронах, так и на уровне пресинаптических окончаний. В последнем случае морфин, стимулируя пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов, уменьшает высвобождение медиаторов (например, глутамата, субстанции Р), принимающих участие в передаче ноцицептивных стимулов. Торможение постсинаптических нейронов обусловлено их гиперполяризацией (за счет активации постсинаптических К + -каналов). Нарушение морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интен- сивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции (рис. 8.3).

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект плацебо при некоторых болях достигает 35-40%.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус. Например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реакцию лимбической системы и гипоталамуса на афферентные импульсы.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина - вызываемое им состояние эйфории 1 , которая заключается в повышенном настроении,

1 От греч. eu - хорошо, phero - переношу.

Рис. 8.3. Возможные точки приложения действия морфина.

Анальгетический эффект морфина обусловлен его стимулирующим влиянием на опиоидные рецепторы на разных уровнях ЦНС.

1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных афферентов (приводит к снижению высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на постсинаптические рецепторы нейронов заднего рога спинного мозга, приводящее к угнетению их активности; 3, 4 - активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга (центральное серое вещество, ядра шва) усиливает нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга; 5 - угнетение межнейронной передачи болевых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении снижение чувствительности окончаний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC - голубое пятно; NRM - большое ядро шва; HA - адренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; Серот. - серотонинергические волокна; минус - тормозное влияние.

ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория 1).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 2 . Сон, вызванный морфином, обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.

Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Такое предположение основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает миоза.

Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах веще- ства). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты (см. рис. 15.3). Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах - угнетаются.

Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно (табл. 8.2).

Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус.

1 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.

2 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь греческого бога сновидений Морфея).

Таблица 8.2. Основные эффекты морфина

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.

Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы мышц, так и с высвобождением гистамина.

Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.

В терапевтических дозах он, как правило, не изменяет уровень артериального давления. При увеличении дозы может вызывать небольшую гипотензию, которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра и высвобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться орто-статическая гипотензия.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, значительная его часть инактивируется в печени при первом про-

хождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма 1 . Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7-10%) - желудочно-кишечным трактом, куда попадают с желчью.

В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантренового (морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Фармакодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.

Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приведены ниже.

К числу таких анальгетиков относятся производные пиперидина, имеющие аналогичный с морфином спектр рецепторного действия (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности он уступает морфину в 2-4 раза 2 . Продолжительность действия 3- 4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания.

Промедол (и сходный с ним по структуре и действию анальгетик меперидин) в организме подвергаются биотрансформации с образованием нейротоксичного N- деметилированного метаболита. Последний стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период «полужизни» (t 1/2 = 15-20 ч). Поэтому промедол (и меперидин) рекомендуется применять только кратковременно (до 48 ч).

1 Выделен метаболит морфин-6-глюкуронид. Он активнее морфина и действует несколько продолжительнее.

2 Для получения необходимого эффекта промедол применяют в бóльших дозах, чем морфин.

Таблица 8.3. Влияние опиоидов на разные типы рецепторов

1 Данные разных авторов по этой группе опиоидов разноречивы.

Примечание. Плюс - агонисты; плюс в скобках - частичные агонисты; минус - антагонисты.

Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.

Другой представитель производных пиперидина - фентанил (сентонил) - обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным данным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активности морфин в 100-400 раз 1 . Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20-30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1-3 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Он повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки. Последнее ухудшает легочную вентиляцию и затрудняет проведение искусственного или вспомогательного дыхания. Для снижения тонуса мышц обычно применяют антидеполяризующие курареподобные средства. Нередко возникает брадикардия (устраняется атропином). Метаболизируется он в печени. Однако прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (происходит снижение концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в периферических тканях).

Синтезированы еще более активные аналоги фентанила - суфентанила цитрат и алфентанил. По фармакологическим свойствам, включая побочные эффекты, оба препарата в основном сходны с фентанилом. Однако при парентеральном введении их действие наступает еще быстрее, чем у фентанила. По продолжительности анальгезии и «периоду полужизни» (t 1 / 2) их можно расположить в следующем порядке: фентанил (t 1 / 2 = 3,6 ч) > суфентанил (t 1 / 2 = 2,7 ч) > алфентанил (t 1 / 2 = 1,3 ч). Прекращение эффекта также происходит быстрее у суфентанила и алфентанила. В отличие от фентанила и суфентанила для алфентанила более типичен гипотензивный эффект.

Следует учитывать, что продолжительность эффекта фентанила и его аналогов зависит от возраста пациента (она больше у пожилых людей) и от функции печени (эффект значительно возрастает при циррозе печени).

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Применяют опиоидные анальгетики при стойких болях, связанных с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У многих из этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним - инновар) для нейролептанальгезии 2 .

1 Назначают фентанил в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина.

2 Нейролептанальгезия является особой разновидностью общего обезболивания. Достигается она комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дроперидола (см. главу 11; 11.1), и активного опиоидного анальгетика (группы фентанила).При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Действуют оба препарата быстро и кратковременно. Это облегчает введение в нейролептанальгезию и выход из нее. Если к средствам для нейролептанальгезии добавляют азота закись, такой способ общей анестезии называется нейролептанестезией. Кроме того, одним из видов общего обезболивания, используемого при проведении хирургических операций, является так называемая сбалансированная анестезия. Имеется в виду комбинированное применение барбитурата ультракороткого действия, опиоидного анальгетика, антидеполяризующего миорелаксанта и азота закиси.

Широко используют опиоидные анальгетики для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболивании, так как он усиливает действие местных анестетиков.

Последние годы успешно используется трансдермальная система фентанила для лечения хронических болей (пластыри с фентанилом наносят накожно через каждые 72 ч).

При применении опиоидных анальгетиков (например, промедола) для обезболивания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят антагонист опиоидных анальгетиков налоксон.

При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указанных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (например, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папаверина). Иногда опиоидные анальгетики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.

Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запор и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недостаточностью, при нарушенной функции печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов

Агонисты-антагонисты неодинаково действуют на разные типы опиоидных рецепторов: одни типы рецепторов стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие). К числу таких препаратов относятся пентазоцин, буторфанол, налбуфин (см. табл. 8.3 и 8.4).

Таблица 8.4. Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков

Примечание. Количеством плюсов обозначена выраженность эффекта; ? - маловыраженный эффект.

Первым препаратом этого типа, внедренным в медицинскую практику, был пентазоцин (лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производными в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат является агонистом δ- и κ-рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Он уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик (по сравнению с опиоидными анальгетиками агонистами) риск возникновения лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию; может вызывать дисфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. В связи с этими гемодинамическими эффектами пентазоцин не следует применять при инфаркте миокарда. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков агонистов, однако это его действие выражено слабо. Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам агонистам у них развивается абстинентный синдром.

К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).

Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. Активнее морфина в 3-5 раз. Аналогично пентазоцину повышает давление в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят внутривенно или внутримышечно, иногда интраназально (через 3-4 ч).

Налбуфин является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сходна с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.

Бупренорфин (бупренекс) является частичным агонистом μ-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20-60 1 раз и действует более продолжительно (медленно диссоциирует из связи с опиоидными рецепторами). Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на желудочно-кишечный тракт. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. В меньшей степени задерживает продвижение химуса по кишечнику. Из желудочно-кишечного тракта всасывается относительно хорошо (см. табл. 8.5). Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция протекает менее тягостно, чем у морфина.

Вводят парентерально и сублингвально (через 6 ч). При сублингвальном пути введения биодоступность соответствует примерно 50%.

1 Различия в анальгетической активности проявляются разными дозами препаратов. Однако для практики более важна анальгетическая эффективность веществ при использовании их в терапевтических дозах. Оказывается, что последняя практически однотипна для всех опиоидных анальгети- ков, приведенных в табл. 8.4.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессирующе падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Таблица 8.5. Фармакокинетика некоторых анальгетиков центрального действия

Примечание: и/н - интраназально, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, п/к - подкожно, вн - внутрь

Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также ввести адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это особенно важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфический антагонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все типы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов налоксон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен. При введении внутрь препарат всасывается, но бóльшая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.

Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антагонист налмефен.

При остром отравлении опиоидными анальгетиками может возникнуть необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела таких пациентов следует держать в тепле. Если смерть при отравлении опиоидами, которые в основном метаболизируются в организме, например морфином, не на-

ступила в первые 6-12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время бóльшая часть введенного препарата инактивируется.

Налтрексон также является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая 1), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции) . Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также пентазоцин).

Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам - задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно снижают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные анальгетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта (подробнее см. в учебниках и руководствах по наркологии и психиатрии). Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.

8.2. НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ. Первая - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ (ненаркотические

1 Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

анальгетики центрального действия). Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.

I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)

В этом разделе будет представлено производное парааминофенола - парацетамол - как неопиоидный анальгетик центрального действия.

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1 , являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3-го типа (ЦОГ-3) в ЦНС, где и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.

Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ-3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.

По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 30-60 мин. t 1 / 2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени. Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и неизмененный парацетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные

1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон-П и др.).

аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ-1). Основной недостаток парацетамола - небольшая терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего в 2-3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита - N-ацетил-п-бензохинонимина (схема 8.1). При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24-48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

1. Ненаркотические анальгетики цент­рального действия - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ.

Парацетамол (ингибитор ЦОГ преим. центрального действия)

Азота закись (средство для наркоза)

Карбамазепин (блокатор Na + -каналов)

Амитриптилин (ингибитор нейронального захвата серотонина и НА)

Клофелин

2. Раз­нообразные лекарственные средства , у которых наряду с основным эффек­том (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим) имеется и до­статочно выраженная анальгетическая активность.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальге­тиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Ме­ханизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназа 3 типа (ЦОГ 3), что приводит к понижению синтеза простагландинов в ЦНС.

Применение : при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кож­ные аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не ока­зывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Основной недостаток парацетамола - небольшая те­рапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапев­тические всего в 2-3 раза.

Клофелин - представитель группы неопиоидных веществ, обладающий аналитической активностью, а2-адреномиметик, применяемый в качестве антигипертензив-ного средства. Анальгетический эф­фект клофелина связан с его влиянием на сегментарном уровнях и проявляется в основном при участии а2,-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угне­тает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Болеутоляющая эф­фективность - при инфаркте миокарда, в послеоперационном перио­де, при болях, связанных с опухолями. Применение клофелина лимитиру­ется его седативным и гипотензивным свойствами.

Амитриптилин и имизин : механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и НА в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Указанные антидепрессанты эффективны главным образом при хронических болях.

Закись азота – болеутоляющее, для ингаляцяционного наркоза.

Кетамин – для общего обезболивания. Является неконкурентным антаго­нистом глутаматных NMDA-рецепторов.

Группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы – болеутоляющая активность: карбамазепин, дифенин.

Антипсихотические средства (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.

Антипсихотическая активность заключается в способности препаратов устранять продуктивную психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов, а также ослаблять расстройства мышления, восприятия окружающего мира.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков возможно связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбической системы. С этим связывают и возникновение побочного эффекта этой группы препаратов – экстрапирамидных расстройств лекарственного паркинсонизма (гипокинезия, ригидность и тремор). С блокадой дофаминовых рецепторов нейролептиками связывают снижение температуры тела, противорвотное действие, повышение выделения пролактина. На молекулярном уровне нейролептики конкурентно блокируют дофаминовые, серотониновые, a-адренорецепторы и М-холинорецепторы в постсинапт.мембранах нейронов в ЦНС и на периферии, а также препятствуют освобождению медиаторов в синаптическую щель и их обратному захвату.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга.