Что такое гестагены и прогестагены. КФ средств для лечения заболеваний в акушерстве и гинекологии
ЭКСЛЮТОН
Информация для женщин
Из Голландии - с любовью!
Что такое Экслютон?
Экслютон, который рекомендовал Вам Ваш доктор - это современный противозачаточный препарат, содержащий небольшое количество аналога женского полового гормона прогестерона - 0,5 мг линестренола (мини-пилли или оральный контрацептив, содержащий только прогестагены - ОКП). Все таблетки, содержащиеся в упаковке Экслютона, одинаковы по своему составу. Экслютон сделан для Вас в Голландии, где он был разработан и выпускается с 1972 года.
Экслютон отличается от других противозачаточных таблеток тем, что не содержит гормонов-эстрогенов и должен приниматься ежедневно без перерывов.
Прежде чем Вы начнете прием Экслютона, мы хотим, чтобы Вы внимательно прочитали подготовленную нами информацию.
Для получения ответов на Ваши дополнительные вопросы мы настоятельно рекомендуем Вам обратиться к Вашему доктору.
Что такое гормоны и как они регулируют менструальный цикл?
Гормоны - это биологически активные химические вещества, которые вырабатываются в организме железами внутренней секреции, и регулируют деятельность внутренних органов.
Менструальный цикл женщины регулируется двумя гормонами, которые вырабатываются яичниками - эстрогеном и прогестероном. Средняя продолжительность менструального цикла составляет приблизительно 28 дней. В первые 14 дней цикла под влиянием эстрогена растет фолликул (пузырек), в котором созревает яйцеклетка, а в матке в это же время происходит рост внутренней оболочки. В середине менструального цикла (13-14 дней) происходит овуляция, т.е. процесс выхода яйцеклетки из яичника. При этом фолликул лопается, и на его месте образуется так называемое "желтое тело", которое вырабатывает прогестерон, необходимый для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Оплодотворенная сперматозоидом яйцеклетка через маточную трубу попадает в полость матки и прикрепляется к уже готовой для ее приема внутренней оболочке матки.
Если оплодотворения не произошло, яйцеклетка в матке рассасывается, "желтое тело" в яичнике подвергается обратному развитию, внутренняя оболочка матки отслаивается, в результате чего происходит ежемесячное кровотечение, называемое менструацией, и начинается новый менструальный цикл.
В случае оплодотворения яйцеклетки и наступления беременности, сначала яичники и "желтое тело", а затем и плодное место (плацента) в матке вырабатывают в большом количестве гормоны (прогестерон, эстроген и другие), которые подавляют овуляцию и "выключают" менструальный цикл на весь срок беременности. После окончания беременности яичники снова начинают циклическую выработку прогестерона и эстрогена и менструальные циклы возобновляются.
Как действует Экслютон?
Вязкость слизи в шеечном канале матки увеличивается, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки. Это основной контрацептивный эффект Экслютона. Одновременно с этим во внутренней оболочке матки происходят изменения, неблагоприятные для прикрепления оплодотворенной яйцеклетки (если оплодотворение все же произошло). В дополнение к этому, на фоне приема Экслютона в большинстве циклов подавляется овуляция, а также снижается функция желтого тела.
Сочетание всех этих механизмов обеспечивает надежный противозачаточный эффект при условии строгого соблюдения режима приема.
Не вредно ли принимать противозачаточные таблетки?
Состояние беременности, родов и кормления грудью сопровождается отсутствием овуляций и менструального цикла, и этот естественный процесс регулируется теми же самыми гормонами Вашего организма, которые в виде их аналогов содержаться в противозачаточных таблетках. Однако, беременность не всегда бывает желанной, и в этом случае Экслютон надежно защищает Вас от нее и от аборта.
Кто может принимать Экслютон?
Любая женщина, желающая использовать противозачаточные таблетки с целью предохранения от нежелательной беременности и не имеющая медицинских противопоказаний к их приему.
- для женщин кормящих грудью, поскольку Экслютон не влияет на качество и количество грудного молока;
- женщинам, для которых прием эстрогенов нежелателен по любым причинам.
Если Вы кормите грудью?
Возможно ли наступление беременности в период грудного вскармливания?
Очень трудно точно предсказать время возобновления овуляций после родов у женщин, кормящих грудью. Если ребенок находится полностью на грудном вскармливании, и у женщины не возобновились менструации, то, вероятно, она будет защищена от нежелательной беременности в течение первых 6 месяцев после родов. Однако у некоторых женщин овуляции происходят и до возобновления менструаций и они рискуют забеременеть, даже не зная об этом.
Другие женщины, наряду с грудным вскармливанием, пользуются различными смесями для дополнительного питания - в этом случае также нельзя считать, что женщина надежно защищена от нежеланной беременности. Таким образом, грудное вскармливание, будучи весьма желательным и полезным источником питания малыша, не может считаться достаточно эффективным методом предохранения от нежелательной беременности. Поэтому, в период кормления грудью необходимо применять дополнительно надежные методы предохранения от беременности, которые не будут влиять на качество и количество молока и не отразятся на развитии ребенка. Одним из таких методов являются противозачаточные таблетки, содержащие только прогестагенный компонент (мини-пилли) и в частности Экслютон.
Как принимать Экслютон?
Все таблетки в упаковке Экслютона одинаковы по дозировке и составу и содержат только один гормон - линестренол (прогестаген). Упаковка Экслютона содержит 28 таблеток белого цвета. Против каждой таблетки указан соответствующий приему день недели. Принимать таблетки следует строго в одно и то же время суток, проглатывая целиком и запивая небольшим количеством воды. Каждый раз начиная новую пачку Экслютона, принимайте первую таблетку из верхнего ряда упаковки. Следуя за направлением стрелку, продолжайте принимать Экслютон по одной таблетки в каждый соответствующий день недели до окончания таблеток в упаковке. Так Вам легко будет себя проверить, не забыли ли Вы принять очередную таблетку, так как день недели, в который данная таблетка должна быть принята - ясно обозначен.
Если в упаковке закончились все таблетки, Вы на следующий день, без перерыва и не дожидаясь начала прихода очередной менструации, начинаете прием таблеток из новой упаковки Экслютона. Принимайте таблетки из второй пачки (и из каждой последующей) таким же образом как из первой. Никогда не пропускайте прием.
Как правильно начать прием Экслютона?
Если Вы не принимаете противозачаточные таблетки в настоящее время и:
- Ваша менструаиия еше не началась дождитесь начала очередной менструации используя до этого в качестве контрацептивных средств барьерные методы. В первый день менструации, примите первую таблетку Экслютона. Например, если у Вас началась менструация в среду, примите таблетку из ячейки, обозначенной "СР" (среда), из верхнего ряда упаковки. Дапее продолжайте прием так как это описано в разделе "Как принимать Экслютон ". Если менструация не началась, проконсультируйтесъ у своего врача, чтобы быть уверенным в том, что Вы не беременны. Не начинайте прием Экслютона пока результаты теста на беременность не будут известны. В это время используйте барьерные методы.
- менструация началась в течение последних 5 дней Сразу начинайте прием таблеток и используйте дополнительно барьерные методы предохранения в течение первых 7 дней приема.
- прошло больше чем 5 дней с момента начала менструации Дождитесь начала следующей менструации до того как начать прием Экслютона. До этого используйте барьерные методы.
Если Вы принимаете другие противозачаточные таблетки в настоящее впемя и решили сменить их на Экслютон :
| Переход на Экслютон с противозачаточного препарата, содержащего 21-22 таблетки в упаковке | Закончите принимать все таблетки из старой упаковки. Первую таблетку Экслютона Вам следует принять на следующий день после приема предшествующего препарата без перерыва. Вне зависимости от времени начала и характера менструации продолжайте прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон ". |
| Переход на Экслютон с комбинированного противозачаточного препарата, содержащего в упаковке 28 таблеток | Первую таблетку Экслютона Вам следует принять на следующий день после приема последней активной (21) таблетки из предыдущей пачки. Оставшиеся в старой упаковке таблетки следует выбросить. Вне зависимости от времени начала и характера менструации продолжайте прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон". Прибегать к дополнительным мерам предохранения от беременности не нужно. |
| Переход на Экслютон с противозачаточных таблеток, содержащих только прогестагенный компонент (мини-пилли) | Если вы принимаете мини-пилли, Вы можете прекратить их прием в любой момент и на следующий день без перерыва начать прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон ". Прибегать к дополнительным мерам предохранения от беременности не нужно. |
Когда начинать прием Экслютона после рождения ребенка?
Если Вы не кормите ребенка грудью, врач может посоветовать Вам начать принимать Экслютон уже на 21-28 й день после родов. В этом случае следует прибегнуть к дополнительным мерам предохранения от беременности в первые 7 дней приема. Если Вы планируете начать прием Экслютона позднее чем 28 дней после беременности, то возникают два варианта:
- дождитесь первого дня первой менструации, используя до этого барьерные методы контрацепции и затем начните прием Экслютона как обычно;
- в начале следует исключить беременность; после этого женщина начинает прием Экслютона сразу используя дополнительные меры предохранения от беременности в течение первых 7 дней приема.
Когда начинать прием Экслютона после искусственного аборта на раннем сроке беременности?
День, когда был произведен аборт, следует считать 1-ым днем приема Экслютона. В этом случае Вы будете полностью гарантированы от наступления беременности и не будет необходимости прибегать к дополнительным мерам контрацепции.
Когда начинать прием Экслютона после искусственного аборта на позднем сроке беременности или выкидыша?
Так как обстоятельства этих событий (и соответственно дальнейшие инструкции) будут разными у разных женщин, то Вам лучше всего последовать совету Вашего лечащего врача.
Что значит принимать регулярно?
Очень важно не опаздывать с приемом таблетки, тем более не пропускать прием вовсе, так как это приведет к снижению контрацептивного действия таблеток. Вам следует принимать одну таблетку в одно и то же время каждый день. Лучше всего это делать во время ужина.
Что делать, если Вы забыли вовремя принять таблетку?
Если Вы опоздали с приемом таблетки не более, чем на 3 часа. Примите ее, как только вспомните об этом. Последующие таблетки принимайте как обычно. При необходимости посоветуйтесь со своим доктором.
Если Вы опоздали с приемом таблетки более чем на 3 часа. Примите ее, как только вспомните об этом. Последующие таблетки принимайте как обычно. Однако, в этом случае, необходимы дополнительные меры предосторожности (например, использование презерватива партнером) в течение следующих 7 дней, т.к. противозачаточное действие таблетки может снизиться. При несоблюдении этих правил следует обратиться к врачу за "аварийной контрацепцией", например если пропущено 2 или более таблеток.
В каких случаях может снижаться эффективность противозачаточных таблеток?
Прежде всего, конечно, если Вы будете принимать их нерегулярно, пропуская таблетки или опаздывая с их приемом. Кроме того, в случае желудочно-кишечного расстройства (рвота и/или понос) таблетка может быть недостаточно усвоена организмом.
Одновременный прием некоторых лекарств (например антибиотиков, барбитуратов, фенитоина) также может снизить эффективность таблетки.
Дополнительные меры предохранения от беременности в течение следующих 7 дней необходимы в следующих случаях:
- опоздание с приемом таблетки больше чем на 3 часа;
- пропущен прием очередной таблетки;
- рвота ранее чем через 3 часа после приема таблетки;
- понос (дополнительные меры предосторожности в течение 7 дней после окончания данного состояния).
Во всех этих случаях, а также если Вы принимаете какое-либо лекарство Вам необходимо проконсультироваться с Вашим врачом.
Как Экслютон влияет на менструации?
У большинства женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих только прогестаген, сохраняется прежний характер менструаций и длительность менструального цикла. В течение нескольких первых месяцев, пока Ваш организм привыкает к приему таблеток, могут появиться кровяные выделения в период между менструациями. Как правило, это незначительные скудные кровяные выделения, а иногда и более обильные по типу менструального кровотечения. Если Вы правильно и регулярно принимаете таблетки, оснований для беспокойства нет, поскольку эти кровяные выделения не причинят никакого вреда Вашему здоровью и, скорее всего, исчезнут самостоятельно без лечения через некоторое время. Прекращать прием таблеток или увеличивать дозу в любом случае не следует. При правильном приеме таблеток возникновение этих кровяных выделений не означает, что препарат Вам не подходит или нарушено его противозачаточное действие. Основная причина этих кровяных выделений в том, что Ваш организм адаптируется к Экслютону, поэтому не следует прекращать прием таблеток или менять один препарат на другой, не посоветовавшись с врачом. Точно также, как Вы продолжаете принимать таблетки во время своей нормальной менструации, продолжайте их прием и во время "менструации", начавшейся в необычное время. На фоне приема препарата менструальный цикл может стать несколько короче или, наоборот, длиннее. Не волнуйтесь, это не опасно для Вашего здоровья. Однако, если эти "несвоевременные" кровотечения слишком обильные или длительные, Вы должны сообщить об этом своему врачу.
В некоторых редких случаях, во время приема таблеток менструации могут периодически отсутствовать. Если Вы принимали таблетки регулярно и правильно, то скорее всего, Вы не забеременели и можете продолжать прием препарата. Тем не менее, если менструация не началась, Вам следует проконсультироваться у своего врача, чтобы исключить возможность беременности. Не прекращайте прием Экслютона, не посоветовавшись с врачом!
Как долго можно принимать противозачаточные таблетки?
Если у Вас нет противопоказаний к приему "мини-пилли", о которых должно быть известно Вашему врачу, таблетки можно принимать столько, сколько Вы хотите предохраняться от беременности. Возраст сам по себе не является ограничением для приема противозачаточных таблеток. Не существует также доказательств того, что длительность непрерывного приема таблеток каким-либо образом влияет на способность к зачатию в будущем или отражается на потомстве.
Если Вы хотите закончить прием Экслютона
Вы можете прекратить прием Экслютона в любое время.
Если Вы не хотите забеременеть - используйте другие надежные методы контрацепции после окончания приема. Посоветуйтесь по этому поводу с доктором.
Возможные побочные эффекты
Благодаря тому, что содержание гормональных компонентов в Экслютоне незначительно, побочные эффекты встречаются довольно редко. В самые первые циклы приема препарата некоторые женщины могут отмечать небольшую тошноту и повышенную чувствительность молочных желез, изредка - головные боли и частые смены настроения. Эти проявления не означают, что Экслютон Вам не подходит: они исчезнут самостоятельно, без лечения, в течение ближайших циклов приема препарата. Экслютон также не оказывает никакого влияния на массу тела. Незначительная прибавка в весе, которую изредка замечают женщины в начале приема противозачаточных таблеток, как правило, связана с временным повышением аппетита и легко корректируется диетой.
Наблюдение врачом
Прежде, чем начать прием любых противозачаточных таблеток, Вам необходимо проконсультироваться у Вашего доктора, который будет в дальнейшем регулярно наблюдать Вас в период приема препарата. Периодические профилактические осмотры врачом необходимы любой женщине, независимо от того, принимает она таблетки или нет.
Если Вы принимаете противозачаточные таблетки, Вам следует незамедлительно обратиться за медицинской консультацией в следующих случаях:
- Если у Вас возникла внезапная острая головная боль, боли за грудиной и/или затрудненное дыхание, боли в икроножных мышцах (ногах), нарушение зрения или другие внезапно возникшие жалобы, которых у Вас раньше никогда не было.
- Если Вас беспокоит упорная сильная рвота или расстройство кишечника (понос).
- Если Вам назначили какое-либо лекарство.
- Если у Вас не началась очередная менструация.
- Если Вы хотите применять какой-либо другой метод предохранения от беременности
И последнее, но не менее важное:
- Любой доктор, к которому Вы обратитесь, должен знать, что Вы принимаете противозачаточные таблетки.
- Храните упаковки препарата в прохладном темном месте, но не в холодильнике.
Храните таблетки в недоступном для детей месте.
Экслютена
20138 0
Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подавляет овуляцию, а применяться гестагены стали в начале XX в., после того как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген — прогестерон. В начале 50-х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. - норэтистерон, в 1952 г. - норэтинодрел), после чего гестагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения меноррагий, в 1956 г. была предпринята первая попытка использовать норэтинодрел для контрацепции, но революционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего эстроген местранол и гестаген норэтинодрел. С 80-х гг. XX в. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90-е гг. XX в. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции.
Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время синтезировано большое количество синтетических гестагенов, что открывает широкие возможности для индивидуального выбора гормонального ЛС для контрацепции или ЗГТ. Это особенно важно потому, что выбор эстрогенов ограничен - это один синтетический эстроген для контрацепции - этинилэстрадиол и один натуральный - 17 Рэстрадиол - для ЗГТ. По химической структуре все синтетические гестагены делятся на 3 группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ), структурно связанные с тестостероном, производные 17-гидроксипрогестерона, структурно связанные с прогестероном, и производные спиролактона (табл. 2.1).
Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов
Для клинициста химическая классификация гестагенов не имеет практического значения, поскольку гестагены одного класса могут существенно различаться по спектру своих клиникофармакологических эффектов. С клинической точки зрения важно разделение гестагенов на андрогенные и антиандрогенные, метаболически нейтральные и не нейтральные, а также по силе гестагенного эффекта и влиянию на эндометрий (защита от пролиферативного влияния эстрогена).
Механизм действия и фармакологические эффекты
Гестагены относятся к стероидным гормонам. Биологические эффекты обусловлены их взаимодействием со стероидными рецепторами. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана. При связывании гестагенов с мембранными рецепторами происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, а также изменение активности ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов.
Проникая внутрь клетки, гестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях - геномные эффекты гестагенов. Развиваются геномные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток.
Существует 5 типов стероидных рецепторов: для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие; медроксипрогестерон ацетат (МПА) - с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью; ряд гестагенов связываются с андрогенными рецепторами.
Основные биологические эффекты прогестерона заключаются в следующем:
■ вызывает секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия;
■ участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы по механизму обратной связи;
■ способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи;
■ снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей;
■ определяет подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла;
■ стимулирует рост молочных желез, подготавливает их к секреции;
■ влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катаболические эффекты);
■ обладает свойствами антагониста альдостерона;
■ имеет антиэстрогенный эффект.
Фармакокинетика
В таблице 2.2 представлена фармакологическая активность синтетических гестагенов.
Основными фармакологическими эффектами синтетических гестагенов являются следующие:
■ гестагенный эффект - способность вызывать секреторные изменения подготовленного эстрогеном эндометрия и способность подавлять выброс ЛГ, что приводит к блокаде овуляции. По гестагенной активности производные 17-ги-дроксипрогестерона равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-НТ значительно сильнее прогестерона;
■ слабый эстрогенный эффект есть у норэтистерона и тиболона, поскольку при их первичном прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью (способные связываться и активировать эстрогенные рецепторы);
антиэстрогенный эффект отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у представителей 19-НТ. Это может иметь значение при ЗГТ, поскольку снижает благоприятное действие эстрогенов; андрогенный эффект имеется у производных 19-НТ (за исключением диеногеста). Принято считать, что у наиболее современных 19-НС - дезогестрела, гестодена, норгестимата остаточная андрогенность не имеет клинического значения, особенно если они используются в низких дозах в сочетании с эстрогенами. Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечнососудистую систему при ЗГТ. Клинически благоприятным является лечебное действие таких гестагенов при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.
Таблица 2.2. Фармакологическая активность гестагенов
Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их действие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин в атерогенных липопротеидах - липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных - липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), кроме того, может повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью. Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НТ, особенно назначаемых в больших дозах и длительно. Производные 17-гидроксипрогестерона дидрогестерон, а также диеногест и дроспиренон практически не влияют на метаболизм липидов;
■ антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста, дроспиренона и хлормадинона, относительная активность которых составляет соответственно 100, 40, 30 и 15%. Антиандрогенная активность является клинически благоприятным свойством гестагенов, поскольку обеспечивает терапевтический эффект при андрогензависимых состояниях у женщин (акне, себорея, гирсутизм, андрогенная алопеция). Гестагены с антиандрогенным эффектом не препятствуют благоприятному влиянию эстрогенов на липиды крови. Антиандрогенная активность гестагенов обусловлена несколькими механизмами: - блокированием выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;
Прямым блокированием андрогенных рецепторов;
Ингибированием активности 5а-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон;
В сочетании с этинилэстрадиолом повышением уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствием вытеснения андрогенов из связи с ГСПС;
■ антиминералокортикоидный эффект имеется только у одного прогестагена - дроспиренона. Дроспиренон конкурентно ингибирует альдостероновые рецепторы канальцев почек, блокируя взаимодействие с ними альдостерона. Это препятствует активации системы ренинангиотензин-альдостерон и задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном. В результате уменьшается частота побочных реакций, обусловленных задержкой жидкости: отечность, нагрубание молочных желез, увеличение веса, а также снижается тяжесть предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидный эффект дроспиренона позволяет контролировать артериальное давление (АД), что особенно важно при проведении ЗГТ.
Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Более однородной является группа производных 19-НТ с этинильным радикалом; их общими свойствами являются:
■ высокая биодоступность при приеме внутрь;
■ короткий период полувыведения;
■ выраженное гестагенное влияние на эндометрий;
■ надежное подавление овуляции;
■ хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом.
Все гестагены этой группы, за исключением диеногеста, имеют остаточную андрогенность, которая уменьшается от эстранов к гонанам.
Особыми свойствами среди производных 19-НТ обладает диеногест: он сочетает свойства производных 19-НТ и прогестерона и выделяется в особый класс «гибридных» гестагенов. Благодаря значительной модификации молекулы и отсутствию этинильного радикала он лишен андрогенности и, напротив, обладает антиандрогенным эффектом, благодаря чему метаболически нейтрален. Влияние диеногеста на эндометрий сравнимо с эффектом 19-НС; он обеспечивает надежную защиту эндометрия при ЗГТ. Антигонадотропный эффект диеногеста соспоставим с таковым производных прогестерона, для подавления овуляции требуется доза 2 мг/сут. Диеногест имеет благоприятные фармакокинетические параметры, не оказывает отрицательного влияния на печень.
Группа производных прогестерона очень разнородна по своей химической структуре и эффектам; фактически каждый гестаген уникален по своим характеристикам. Вопреки распространенному мнению, наличие антиандрогенной активности не является общим свойством гестагенов этой группы (табл. 2.2); дидрогестерон не имеет какого-либо эффекта, а медроксипрогестерон обладает слабой андрогенностью. К общим свойствам гестагенов этой группы можно отнести более слабый, чем у производных 19-НТ, гестагенный эффект и вследствие этого необходимость использования более высоких доз как для подавления овуляции, так и для защиты эндометрия при ЗГТ. Преимущества производных прогестерона заключаются в минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС и, как следствие, в метаболической нейтральности.
Наиболее благоприятный клинико-фармакологический профиль среди всех гестагенов имеет дроспиренон, который сочетает гестагенную, антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность. Дроспиренон обеспечивает надежную контрацепцию и защиту эндометрия; метаболически нейтрален; за счет антиандрогенного эффекта улучшает состояние кожи и волос и благоприятно влияет на липиды крови. Антиминералокортикоидный эффект препятствует задержке натрия и воды, что уменьшает риск развития побочных эффектов, улучшает переносимость и приемлемость препаратов, а также обеспечивает терапевтические преимущества (лечение предменструального синдрома; контроль АД).
Фармакокинетика
Фармакокинетика гестагенов изучена недостаточно, особенно это касается производных прогестерона. Следует иметь в виду, что основные фармакокинетические показатели производных 19-НТ получены при их совместном применении с этинилэстрадиолом. Данные о фармакокинетике гестагенов представлены в таблице 2.3.
Таблица 2.3. Фармакокинетика гестагенов
Таблица 2.3 (Продолжение)
Натуральный прогестерон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому в настоящее время применяется в микронизированной форме. Высокой биодоступностью отличаются производные 19-НС, особенно левоноргестрел, гестоден и диеногест.
Гестагены метаболизируются в печени. Ряд 19-НС по существу являются пролекарствами. Так, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел в результате печеночного метаболизма в организме превращаются в норэтистерон, дезогестрел - в активный 3-кето-дезогестрел, а норгестимат частично - в левоноргестрел. У некоторых гестагенов выражен пресистемный метаболизм (норэтистерон, тиболон).
Время достижения максимальной концентрации для большинства 19-НС составляет 1-2 ч, при этом наиболее высокая максимальная концентрация отмечается у диеногеста (23,4 нг/мл), она в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.
Все гестагены имеют высокое сродство к белкам плазмы (в связанном состоянии находится более 90%) (табл. 2.4). Около 20% прогестерона прочно связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином, 79% имеют слабую связь с альбумином и только 0,6% связывается с ГСПГ.
Все производные 19-НС в той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно, могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком, чем отчасти обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что, безусловно, усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими производными 19-НС. Именно свободная фракция диеногеста фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет его высокую активность.
Таблица 2.4. Связь с белками плазмы производных 19-нортестостерона
Гестагены выводятся из организма преимущественно с мочой. Производные 17-гидроксипрогестерона выводятся медленнее, чем производные 19-НС.
Место в терапии
Наиболее часто гестагены используются в составе КОК, в которых синтетические гестагены разных групп сочетаются с этинилэстрадиолом. Применяются контрацептивы, содержащие лишь небольшие дозы гестагенов, - так назывемые мини-пили. Мини-пили показаны женщинам с противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет, а также в период лактации, т.к. они не влияют на количество и качество молока. Пролонгированным действием обладают инъекционные препараты МПА (150 мг вводится внутримышечно (в/м), контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 месяцев) и внутриматочная гормональная система Мирена (продолжительность действия до 5 лет).
Гормональные контрацептивы:
■ эффективны при различных нарушениях менструального цикла, таких как дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, нерегулярные или обильные менструальные кровотечения;
■ обладают лечебным действием при эктопии шейки матки;
■ при длительном применении в 2-3 раза снижают риск развития острых воспалительных заболеваний органов малого таза;
■ снижают частоту доброкачественных заболеваний яичников и молочных желез;
■ эффективны в профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза;
■ применяются при некоторых формах эндокринного бесплодия;
■ оказывают лечебное действие при акне, гирсутизме.
Выбор гормонального контрацептива проводят с учетом типа гестагена, дозы входящих компонентов, фазности КОК.
Другой областью применения гестагенов является ЗГТ, при этом гестагены добавляются к натуральным эстрогенам у женщин с интактной маткой. Основная цель применения гестагенов в этом случае - защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов и таким образом предотвратить развитие гиперплазии и рака эндометрия. После гистерэктомии добавлять гестагены к ЗГТ нецелесообразно. ЛС ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопаузы. Гестагены при ЗГТ назначаются в циклическом (т.е. в течение последних 10-12 дней цикла) и в непрерывном (т.е. в течение всех 28 дней) режимах. При циклическом режиме соблюдается принцип минимальной дозы гестагена, но у 85-90% женщин наблюдается менструальноподобная реакция. При непрерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большинства женщин наступает аменорея. Выбор ЛС для ЗГТ осуществляется с учетом типа гестагена, периода климактерия и желания женщины иметь или не иметь менструальноподобную реакцию.
Отдельно следует остановиться на использовании гестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами (ципротерон, диеногест, дроспиренон). Как правило, их назначают в составе КОК (вместе с этинилэстрадиолом) женщинам, страдающим андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников). Наиболее выраженным лечебным эффектом обладает ципротерон. Гестагены (норэтистерон, микронизированный прогестерон, МПА в таблетках, дидрогестерон) используют для лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) и некоторых форм вторичной аменореи, вызванных гормональным дисбалансом (ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы) при отсутствии органической патологии матки и яичников. При ДМК для гормонального гемостаза обычно используются высокие дозы эстрогенов или комбинация эстрогенов с гестагенами (КОК), для профилактики рецидивов кровотечения - чистые гестагены в циклическом режиме.
Мегестрол и МПА (в таблетках) используются для лечения гиперплазии эндометрия без признаков атипии. При аденоматозной гиперплазии показано хирургическое лечение, однако, если имеется высокий риск операции или женщина в будущем планирует беременность, назначаются постоянные высокие дозы гестагенов.
Прогестагены применяются для лечения эндометриоза. Норэтистерон, линестренол, дидрогестерон, МПА, диеногест уступают по эффективности более современным средствам для лечения эндометриоза, однако их бесспорным преимуществом является лучшая переносимость.
Альтернативным методом терапии гиперплазии эндометрия, небольших миоматозных узлов и эндометриоза является использование внутриматочной гормональной системы Мирена, выделяющей левоноргестрел непосредственно в полость матки. Благодаря этому достигается высокая местная концентрация геста-гена при минимальном системном влиянии. Преимуществами Мирены являются удобство, высокая эффективность, минимум побочных эффектов, длительность применения 5 лет и наличие контрацептивного эффекта.
Гестагены нередко применяются для лечения онкологических заболеваний. При генерализованном раке почки традиционно используются гестагены (МПА в инъекциях), антиэстрогены и антиандрогены, однако эффективность любой гормонотерапии в этом случае минимальна. МПА (в таблетках и инъекциях), мегестрол показаны для лечения рака эндометрия, особенно при рецидивах и (или) диссеминации процесса. Гестагены (МПА, мегестрол) являются одним из методов гормонотерапии при раке молочной железы, при этом они назначаются как препараты 2-3-й линии у женщин в постменопаузальном периоде. Мегестрол и ципротерон применяются для лечения гормонально зависимого и прогрессирующего рака предстательной железы. Надо помнить, что гестагены при онкологических заболеваниях рекомендуются только как вспомогательные и/или паллиативные средства при прогрессирующих, неоперабельных, рецидивирующих или метастазирующих гормонально зависимых опухолях.
В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Гормональный фон организма определяет состояние женщины. Даже незначительные сбои могут стать причиной нестабильности менструаций, невозможности зачать, невынашивания плода, развития патологий. В реализации репродуктивной функции особую роль играют гестагены или прогестины.
Что представляют собой синтетические гестагены?
Женский организм - механизм, в котором стероидные гормоны взаимодействуют между собой. При нарушении функционирования одного элемента, неправильной выработке желтым телом, половыми железами элементов происходит сбой всей системы. Важным компонентом выступают гормоны. Гормональный дисбаланс в разных фазах цикла сказывается на самочувствии, психоэмоциональном состоянии. Нарушения могут спровоцировать замирание плода, невозможность забеременеть и выносить плод. Последнее возможно при недостатке гестагена или прогестина. В таком случае врачи назначают синтетические гестагены.
Норма гормона в крови зависит от фазы цикла: в фолликулярную - 0,32-2,23 нмоль/л, в овуляторную - 0,48 -9,41 нмоль/л, в лютеиновую - 6,99-56,63 нмоль/л.
Сбалансированный гормональный фон помогает женщине реализовать детородную функцию. Даже незначительные отклонения от нормы могут привести к бесплодию.
Природные гестагены - вид стероидных гормонов, аналоги прогестеронов, которые синтезируются желтым телом яичников, надпочечниками и плацентой. Они продуцируются в малом количестве в фолликулярную фазу. В начале овуляции уровень половых гормонов повышается. Благодаря раскрытию фолликула на яичнике происходит выпуск яйцеклетки. Потом он преобразовывается в желтое тело и приступает к выработке прогестинов. Высокий гестаген указывает на то, что организму необходимо подготавливаться к наступлению беременности.
Особенности синтетических производных
При недостаточно секреции естественного компонента в организме врачи назначают синтетические гестагены. Они производятся в разных формах, что обеспечивает удобство приема и снижение побочных эффектов. Синтетические прогестины изготавливаются из холестерина и по своей структуре являются стероидными соединениями. Активный компонент препаратов может связываться с различными рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам. Это производные 19-нортестостерона и 17-гидроксипрогестерона, гибридные. Гестаген отличается способностью блокировать процесс овуляции, поэтому отличается контрацептивным эффектом, входит в состав препаратов заместительной гормональной терапии.
Прием синтетических гестагенов: роль гормонов
Гормоны играют ключевую роль в возможности забеременеть. Гестагены - гормоны беременности, ведь они отвечают за подготовку организма к вынашиванию плода.
Синтетическое производное, как и природные половые гормоны, считают гормоном беременности. Содержащие гестаген препараты способствуют подготовке внутреннего слоя матки к имплантации после оплодотворения яйцеклетки, помогают выносить плод. Он выполняет такие функции:
- влияет на правильное формирование и развитие молочных желез, образование вторичных половых признаков;
- воздействует на эндометрий на клеточном уровне, предупреждает появление железистых доброкачественных новообразований, гиперплазии эндометрия;
- обеспечивает секреторную трансформацию эндометрия, тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи;
- подготавливает слизистую к имплантации яйцеклетки путем разрыхления стромы;
- способствует развитию мышечного слоя матки, подготавливает молочные железы к лактации;
- стимулирует обменные процессы в организме.
За сутки в организме синтезируется до 25 мг прогестерона.
Применение прогестинов помогает нормализовать рост клеток эндометрия, снижает риск развития опухолей молочной железы.
Влияние синтетических гестагенов на организм женщины
Аналоги гестагенов оказывают воздействие как на репродуктивные органы при беременности, так и на:
- функционирование ЖКТ - производят расслабляющее действие на мышцы кишечника; желудок увеличивается в размерах, поэтому пища задерживает в нем, это способствует улучшению всасывания полезных компонентов при беременности; если женщина не в положении, а норма гестагенов увеличена, это приводит к набору лишнего веса;
- массу тела - во 2-м триместре организму требуется большое количество гестагенов, чтобы обеспечить необходимый слой стенок матки для защиты плода; повышение их уровня приводит к набору веса, что позволяет выносить плод без проблем;
- кости - от того, какие компоненты преобладают в момент развития плода, зависит формирование скелета.
Синтетические гестагены и их влияние на ХГЧ во время беременности
Синтетические гестагены оказывают влияние на выработку ХГЧ. Его недостаток, как и переизбыток, может спровоцировать отклонения в развитии плода.
При возникновении беременности активность желтого тела на ранней стадии образования эмбриона поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека. Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует необходимое количество прогестерона, чтобы предотвратить отторжение эндометрия. Если его уровня недостаточно, оно может произойти спустя 10-12 суток после овуляции.
Концентрация гестагенов в крови отличается на разных неделях вынашивания плода. Нормой является 8,9-468,4 нмоль/л в 1 триместр, 71,5- 303,1 нмоль/л во 2 триместр, 88,7-771,5 нмоль/л. Превышение уровня может указывать на развитие патологий у ребенка, синдром Дауна.
Благодаря воздействию прогестерона не наступает следующая менструация, не некротизируется эндометрий. На протяжении 8-10 недель хорион стимулирует выработку большого количества ХГЧ. С 10 недели продуцировать прогестерон начинает плацента. Чтобы устранить угрозу выкидыша на I триместре, обеспечить вынашивание плода при низком уровне гормона, назначают синтетические препараты. Однако неприродные гестагены могут спровоцировать повышение уровня ХГЧ на 12 или 16 неделях, поэтому принимать их необходимо только под наблюдением врача.
Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам.
После использования ДМПА фертильность восстанавливается достаточно медленно: 20 % женщин не овулируют в первый год после отмены
Мини-пили в первый год использования дают семипроцентную вероятность забеременнеть
Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости
Гестагенные противозачаточные широко используются уже более 40 лет. Они имеют несколько форм выпуска: традиционные таблетки (мини-пили), пролонгированные растворы для инъекций (ДМПА), современные имплантаты и внутриматочные терапевтические системы, высвобождающие левоноргестрел. Действие прогестиновых препаратов заключается в ингибировании выброса лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), подавлении овуляции, повышении вязкости и уменьшении объема цервикальной слизи, а также предотвращении роста эндометрия. Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости, в том числе и ввиду отсутствия эстрогена, а также выраженного противозачаточного и терапевтического эффектов.
Гормональные имплантаты
Гормональный имплантат представляет собой гестагенсодержащий препарат в форме рентгеноконтрастного имплантата, помещенного в стерильный аппликатор. Имплантат не подвергается биологическому распаду и сохраняет эффективность на протяжении трех лет со дня введения. Гормональный имплантат вводят подкожно, на внутренней стороне плеча.
Эффективность сравнима с результатом хирургической стерилизации. В целом частота наступления беременности увеличивается по мере непрерывного применения с 0,2 % в первый год до 1,1 % к пятому году.
Преимущества
Длительность эффекта, быстрое восстановление фертильности после извлечения.
Недостатки
Сложности при введении и извлечении имплантата (при слишком глубоком или неправильном введении возможно повреждение нерва, кроме того, и введение, и выведение достаточно травматичны); побочные эффекты: нарушения менструального цикла, головные боли, изменения настроения, гирсутизм, галакторея, акне.
Инъекционный депонированный медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)
ДМПА - это суспензия микрокристаллов синтетического прогестина для внутримышечного введения (обычно в ягодицу). Фармакологически активный уровень гормона достигается в течение 24 часов после введения, а концентрация медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови на уровне 1 нг/мл сохраняется в течение всего срока действия одной инъекции ДМПА (3 месяца). Через 7–9 месяцев после введения гормон не определяется в крови.
Разовая доза 150 мг подавляет овуляцию у большинства женщин на 14 недель, приводит к относительной гипоэстрогении.
Эффективность ДМПА чрезвычайно высокая, в течение первого года применения вероятность наступления беременности не превышает 0,3 %.
Преимущества
Уменьшение выраженности дисменореи, снижение риска развития рака яичников и эндометрия, возможность применения для женщин, которым противопоказаны препараты эстрогенов. Безопасность для кормящих матерей.
Недостатки
Нарушение менструального цикла (у 50 % женщин в течение первого года использования возникает аменорея), персистирующие нерегулярные кровотечения, увеличение веса . Возможно медленное восстановление фертильности вследствие длительного выведения из организма: около 70 % женщин беременеют в течение 12 месяцев после отмены ДМПА и почти 90 % - в течение 24 месяцев. Побочные эффекты (повышение массы тела, депрессия и нарушения менструального цикла) могут продолжаться в течение года после введения ДМПА. У 20 % женщин овуляция не возобновляется в течение 12 месяцев после применения препарата . Кроме того, применение ДМПА ассоциируется с потерей плотности костной ткани, однако эти изменения обратимы после отмены препарата .
Из истории гестагенных контрацептивов
В середине 60‑х годов прошлого века уже было достоверно известно, что низкие дозы гестагенов могут предотвращать беременность. В 1967 году компания «Апджон» представила первый гестагенный контрацептив - гормональный противозачаточный препарат длительного действия ДМПА. Его ждала непростая судьба: на протяжении двух десятилетий периодически «всплывала» информация о возможном канцерогенном действии. И хотя предположения о повышении риска развития рака на фоне приема опровергались в клинических испытаниях, в США ДМПА долгое время оставался вне закона.
Только в 1992 году, когда контрацептив покорил 90 стран мира, Американское управление по контролю за качеством лекарств FDA одобрило заявку на его регистрацию в США.
В то время как в лабораториях «Апджон» создавался инъекционный противозачаточный гестаген, мексиканец Джош Мартинез-Манатоу изучал противозачаточную активность перорального низкодозированного гестагена хлормадинона ацетата. В 1966 году он опубликовал работу, доказывающую эффективность приема per os хлормадинона ацетата в качестве контрацептива. Однако первый мини-пили был зарегистрирован FDA только в 1972 году. Им стал препарат, содержащий 0,35 мг норэтистерона. Уже через год появился низкодозированный препарат, в состав которого входил норгестрел в дозировке 0,075 мг.
Следующей новинкой в ряду гестагенных контрацептивов оказалась ВМС. Мало кто знает, что прототипом современной системы с левоноргестрелом была ВМС, высвобождающая прогестерон. Препарат под названием «Прогестасерт» предложил финский врач Джоуни Валтери Тапани в 1976 году. Основанием для его разработки стали исследования американца Антонио Скомменга, открывшего, что внутриматочное введение прогестерона оказывает противозачаточный эффект. Срок жизни этого препарата оказался недолгим - через год после выхода на рынок Прогестасерт исчез с рынка. Замена ему появится лишь в 2000 году, когда FDA зарегистрирует ВМС с левоноргестрелом.
В 1983 году в аптеках Финляндии впервые в мире начал продаваться имплантат с левоноргестрелом - «Норплант».
После подкожного введения имплантат сохранял эффективность на протяжении пяти лет. Производство «Норпланта» было остановлено только в 2008 году.
Внутриматочная терапевтическая система
Препарат представляет собой ВМС, которая высвобождает левоноргестрел в дозировке 20 мкг в сутки. Гестаген обнаруживается в крови уже через час после установки ВМС, а максимальная концентрация достигается через 2 недели. Длительность действия - 5 лет со дня установки.
Индекс Перля внутриматочной терапевтической системы составляет 0–0,2.
Преимущества
FDA рекомендует применять ВМС с левоноргестрелом для лечения меноррагии: менструальная кровопотеря на фоне применения препарата через 3 месяца уменьшается на 62–94 %, а через 6 - на 71–95 %. После удаления системы фертильность быстро восстанавливается: 89 из 100 женщин в возрасте до 30 лет беременеют в течение 1 года .
Недостатки
Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, аменорея, вульвовагинит.
Противопоказания
К противопоказаниям, общим для всех гестагенсодержащих ГК, присоединяются еще несколько заболеваний: ВЗОМТ, цервицит, дисплазия шейки матки, аномалии матки (в том числе фибромиомы, деформирующие полость матки), а также состояние после септического аборта в течение последних 3 месяцев.
Пероральные гестагены (мини-пили)
Мини-пили пьют начиная с первого дня менструации каждый день без перерывов. После 28‑й таблетки из одной упаковки начинают с 1‑й таблетки следующей упаковки. Время приема таблетки выбирают за 4-6 часов до наиболее вероятного времени полового -контакта.
Гестагенные оральные контрацептивы подавляют овуляцию (в разных циклах неравномерно), блокируют выработку ФСГ и ЛГ, увеличивают вязкость шеечной слизи; сокращают число и размер желез эндометрия, что приводит к его атрофии; уменьшают подвижность ресничек в маточных трубах, замедляя скорость передвижения яйцеклетки (с последним связан повышенный риск внематочной беременности).
Максимальный уровень прогестина в сыворотке достигается через два часа после приема препарата. В течение суток действующее вещество полностью метаболизируется.
Наибольшая эффективность мини-пили достигается при регулярном применении. Вероятность наступления беременности в течение первого года использования может достигать 7 %.
Преимущества
Отсутствие побочных эффектов, свойственных препаратам эстрогена; эффективность при дисменорее, снижение менструальной кровопотери, уменьшение выраженности предменструального синдрома (ПМС), возможность быстрого восстановления фертильности после отмены.
Недостатки
Существенная зависимость эффекта от комплаентности: пропуск или поздний прием очередной таблетки значительно снижает эффективность. Если временной разрыв между приемом таблеток составляет 27 часов или больше, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции. Возможны межменструальные кровотечения, кровянистые выделения, аменорея, головная боль, чувствительность груди.
Важное преимущество гестагенных контрацептивов - это отсутствие экзогенного эстрогена, который ассоциируется со многими побочными эффектами, в том числе:
- повышение артериального давления
- тромбоэмболия
- кровотечения «прорыва»
- головная боль, мигрень.
Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам. Они могут применяться уже через шесть недель после родов у кормящих матерей и сразу после родов у тех пациенток, которые не кормят грудью. Прогестиновые контрацептивы не снижают лактации и не влияют на развитие ребенка.
Список источников
- Jones R. K. Beyond birth control: the overlooked benefits of oral contraceptive pills. - Alan Guttmacher Institute, 2011.
- Bonny AE, Secic M, Cromer B. Early weight gain related to later weight gain in adolescents on depot medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol. 2011 Apr. 117 (4):793–7.
- Jain J. et al. Pharmacokinetics, ovulation suppression and return to ovulation following a lower dose subcutaneous formulation of Depo-Provera. Contraception 2004;70:11–8.
- Scholes D et al. Injectable hormone contraception and bone density: results from a prospective study. Epidemiology. 2002 Sep. 13 (5):581–7.
- Sivin I, Stern J, Diaz S, Pavez M, Alvarez F, Brache V, et al. Rates and outcomes of planned pregnancy after use of Norplant capsules, Norplant II rods, or levonorgestrel-releasing or copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1208 -
В настоящее время имеется достаточно большой выбор препаратов обладающих прогестагенным действием, но различающихся по другим биологическим эффектам, обусловленым химической структурой прогестина . Эти различия предопределяют необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата для контрацепции или лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.
Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются их способностью связываться с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект) и других стероидов (андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона), а также влиянием на ферменты (сульфатазу, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназу, 17-β-гидрокстероиддегидрогеназу, 5-α-редуктазу, ароматазу, каталазу, сульфотрансферазу) и белки (альбумины, транскортин, глобулин, связывающий половые стероиды), участвующие в метаболизме стероидов.
Только свободный прогестаген, имеющий сродство к тому или иному рецептору может связаться с ним и оказать то или иное действие. Коньюгированные с сульфатами стероиды могут активизироваться посредством расщепления сульфатазой, хотя и имеют большое сродство к альбумину. Производные норстероидов становятся активными после распада на метаболиты, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Исключением из этого является левоноргестрел, который активен без предварительного метаболизма. Стероиды, связанные с альбуминами и глобулинами, неактивны. Связывание стероидов с альбуминами неспецифично. Глобулины - специфиеские переносчики: транскортин связывает кортизол и гестагены, глобулин, связывающий половые стероиды (секс-стероидсвязывающий глобулин-СССГ, тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин-ТЭСГ) - андрогены и эстрогены.
Сродство гестагенов к рецепторам определяет в первом рассмотрении его биологические эффекты. Все прогестины в основном обладают гестагенным действием различной выраженности, а также могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный, антиандрогенный и прочие эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие.
Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение максимальной концентрации прогестина, при которой выявляются его андрогенные свойства к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа.
Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, как побочные эффекты, тем выше селективность прогестагена или чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов.
Натуральный прогестерон - высокоселективный гестаген. Он не оказывает ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм, однако он и наименее активен по сравнению с синтетическими прогестинами; нейтрализуется в желудке, поэтому для перорального применения используется микронизированная форма. Также имеется трансдермальная и инъекционная формы прогестерона.
Часть поступившего в организм прогестерона связывается с рецепторами и проявляет свое биологическое действие. Оставшаяся часть связывается с белками крови (транскортином в меньшей степени, т.к. большинство мест связывания в транскортине занято кортизолом, имеющим большее сродство, и альбумином) и быстро выводится. Метаболизм протекает по схеме: прогестерон - аллопрегнанолон - прегнанолон - прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами (конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами), они затем экскретируются. 17-гидроксипрогестерон метаболизируется до прегнантриола и также выводится с мочой.
Производные тестостерона метаболизируются также, как натуральные стероиды: распад на метаболиты, гидроксилирование, конъюгтрование с сульфатами и глюкуронидами, экскреция.
Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Левоноргестрел совсем не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим действием, может способствовать появлению акне. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.
Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины) |
|||||
| Гестагены | Гестагенные рецепторы | Андрогенные рецепторы | Эстрогенные рецепторы | Глюкокортикоидные рецепторы | Минералокортикоидные рецепторы |
| Прогестерон | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 |
| Хлормадинона ацетат | 67 | 3 | 0 | 8 | 0 |
| Ципротерона ацетат | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 |
| Медроксипрогестерона 17-ацетат | 115 | 5 | 0 | 29 | 160 |
| Норэтистерона ацетат | 29 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Гестоден | 90 | 85 | 0 | 27 | 290 |
| Левоноргестрел | 150 | 45 | 0 | 2 | 70 |
| 3-кетодезогестрел | 150 | 20 | 0 | 14 | 0 |
| Норгестимат | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Диеногест | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 |
| Примечание : за 100 % было принято связываение промегестона R5020 с гестагенными рецепторами, метриболона R1881 с андрогенными рецепторами, 17-β-эстрадиола с эстрогенными рецепторами, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами | |||||
| Источник . Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215. | |||||
Синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном, поэтому сродство гормона к рецептору не является основанием для подтверждения характера фармакологического эффекта, используемого для обоснования терапевтических показаний. Таким подтверждением являются специальные тесты, при помощи которых определяется биологическая активность стероида in vivo, которая не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками. Это связано с тем, что эффект гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены часто применяют совместно с эстрогенами, действие препарата оценивается в совокупности, с учетом того, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга (например, частичный андрогенный эффект гестагена может противодействовать влиянию эстрогенов).
Фармакологические эффекты различных гестагенов |
||||||||||||
| Список сокращений
:
Э - эстрогенный АЭ - антиэстрогенный А - андрогенный АА - антиандрогенный ГК - глюкокортикоидный |
АГК
- антиглюкокортикоидный
АМК - антиминералокортикоидный АГТ - антигонадотропный АНБ - анаболический В - вирилизирующий Ф - феминизирующий |
|||||||||||
Гестагены |
Эффекты |
|||||||||||
| гестагенный | Э | АЭ | A | AA | ГК | АГК | АМК | АГТ | АНБ | В | Ф | |
| Производные прегнана | ||||||||||||
| Прогестерон | + | - | + | - | +/ - | + | + | + | + | - | - | - |
| Дидрогестерон | + | - | + | - | +/ - | - | - | +/ - | - | - | - | - |
| Производные прогестерона | ||||||||||||
| Медрогестон | + | - | + | - | +/ - | - | + | - | + | - | - | +/ - |
| Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона | ||||||||||||
| Медроксипрогестерона ацетат | + | - | + | +/ - | -/ + | + | + | - | + | +/ - | + | +/ - |
| Мегестрола ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Хлормадинона ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Ципротерона ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Производные 19-нортестостерона | ||||||||||||
| Норэтистерон | + | + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Норэтистерона ацетат | + | + | + | + | - | - | - | |||||
| Линестренол | + | + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Этинодиола диацетат | + | + | + | + | - | - | - | |||||
| Норэтинодрел | + | + | +/ - | +/ - | - | - | + | - | + | +/ - | ? | ? |
| Левоноргестрел | + | -/ + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Гестоден | + | - | + | + | - | + | + | + | + | + | + | - |
| Дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел) | + | - | + | + | - | + | + | + | + | + | + | - |
| Норгестимат (основной метаболит-левоноргестрел) | + | - | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Диеногест | + | - | -/ + | - | + | - | + | - | + | - | - | + |
| Производные спиронолактона | ||||||||||||
| Дросперинон | + | - | + | - | + | - | + | + | + | - | - | + |
| Источник : Goeretzleher G., 2001; Donald P. McDonnel, 2000; Schindler А., 1999; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999 | ||||||||||||
Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов. Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3–кето–дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия – при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3).
По выраженности андрогенных свойств прогестины делятся на три группы.
- К высокоандрогенным прогестинам относятся норэтистерон, линестренол, этинодиола ацетат;
- прогестины с умеренной андрогенной активностью – норгестрел и левоноргестрел.
Эффект левоноргестрела является дозозависимым: умеренная активность свойственна дозам 150–250 мкг в сутки.
- Минимальная андрогенная активность отличает гестоден, дезогестрел, норгестимат и медроксипрогестерона ацетат .
В КОК минимальная андрогенная активность прогестинов нивелируется совокупным эстрогенно-гестагенным действием на стероидогенез.
Свойства гестагенов с минимальной андрогенной активностью несколько различаются. Например, медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью, что определяет его негативные дозозависимые влияния на метаболизм. Дезогестрел также характеризуется минимальной андрогенной активностью, что в сочетании с высокой прогестагенной активностью придаёт дезогестрелу свойства наиболее селективного гестагена . Селективность прогестагена определяется по индексу, отражающему степень связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов и соответственно желательные прогестагенные и нежелательные андрогенные эффекты.
Активный метаболит дезогестрела обладает более высокой аффинностью к рецепторам прогестерона по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном и очень низкой аффинностью к рецепторам андрогенов (значительно более низкой, чем у левоноргестрела и норэтистерона). Эти особенности гестагенного компонента позволяют использовать КОК, в состав которых входит дезогестрел, в качестве лечебного препарата у женщин с гиперандрогенией.
Г. Отсутствие андрогенных свойств у гестодена Обычно при этом ссылаются на статью W. Elger и соавторов . Андрогенную активность определяли у кастрированных самцов крыс (тест Гершбергера) и показали, что у гестодена она несколько ниже по сравнению с левоноргестрелом. В этом же сравнительном исследовании отмечено, что андрогенная активность гестодена выше, чем дезогестрела. Эти результаты соответствуют данным, полученным Н. Kloosterboer с соавторами в 1988 г. при исследовании культур человеческих клеток, которые демонстрируют, что андрогенные свойства 3-кето-дезогестрела менее выражены по сравнению с гестоденом и левоноргестрелом. Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение желаемой прогестагенной активности и нежелательной андрогенной активности. В статье Н. Kloosterboer показано, что индекс селективности дезогестрела выше, чем гестодена. Вывод 3-кето-дезогестрел обладает меньшей андрогенной активностью и более высоким индексом селективности, чем гестоден.
Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела - 6,5%, гестодена - 13,4% и для левоноргестрела - 15,3%, таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, гестодена - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.
| Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке | Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий | |||
| Прогестаген | Степень сродства к рецептору прогестерона (%) | Прогестаген | Доза (мг/день) | |
| Прогестерон | 40 | Микронизированный прогестерон | 200 - 300 | |
| Медроксипрогестерон ацетат | 115 | Дегидрогестерон | 10 - 20 | |
| Левоноргестрел | 120 | Левоноргестрел | 0,15 | |
| Дезогестрел | 1 | Медроксипрогестерона ацетат | 5 - 10 | |
| 3-кето-дезогестрел | 130 | Дезогестрел | 0,15 | |
| Гестоден | 85 | Ципротерона ацетат | 1 | |
| Норгестимат | 0,1 | |||
| Диеногест | 5 | Медрогестон | 10 | |
| Норэтинодрон | 6-12 | Норэтинодрон | 1 | |
| Источник. Гормональная контрацепция, под ред. В.Н. Прилепской, М.: Медпресс, 1998. | ||||
Прогестагены, используемые в клинической практике, включают природные и синтетические препараты. Под природными прогестагенами подразумевают препараты, химическая формула которых соответствует формуле натурального прогестерона.
| Классификация гестагенов | ||||
| (А) Прогестерон | Прогестерон | для перорального применения (микронизированный) - Утрожестан, капсулы 100 мкг, 200 мкг | ||
| для парентерального применения - Прожестожель, гель 1%, 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона; Прогестерон, маслянные растворы 1%, 2,5% - 1 мл) | ||||
| (А) Производные прогестерона | (1) Медрогестон | |||
| (В) Ретропрогестерон | (2) Дидрогестерон | Дюфастон, таблетки по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг) | ||
| (С) Производные 17α-гидрокси- прогестерона | (3) Гидроксипрогестерона капроат | |||
| (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат | Медроксипрогестрон ацетат – прогестаген, производное 17a–оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия. | |||
| (5) Мегестрола ацетат | ||||
| (6) Хлормадинона ацетат | ||||
| (7) Ципротерона ацетат | После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это препятствует перемещению гормон–рецепторного комплекса в ядро клетки и, таким образом, приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа. | |||
| (D) Производные 19-норпрогестерона | (8) Демегестон | |||
| (9) Промегестон | ||||
| (10) Тримегестон | ||||
| (Е) Производные 17α-гидрокси- норпрогестерона | (11) Гестенорона капроат | |||
| (12) Номегестрола ацетат | ||||
| Производные андростана и эстрана | ||||
| (F) Производные тестостерона | (13) Этистерон | |||
| (G) Производные 19-нортестостерона | (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) | Норэтистерон – прогестаген, производное 19–норстероидов, обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью. | ||
| (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат | ||||
| (16) Линестренол | ||||
| (17) Этинодиола диацетат | ||||
| (18) Норэтинодрел | ||||
| (19) Тиболон | ||||
| (20) Квингестранола ацетат | ||||
| (21) Левоноргестрел | ||||
| (22) Гестоден | Обладает высокой биодоступностью и прогестагенной активностью, не имеет активных метаболитов, обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. В меньшей степени, чем дезогестрел и норгестимат подавляет овуляцию. При сравнении с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре и активности наиболее близок к натуральному прогестерону | |||
| (23) Дезогестрел | После приема внутрь дезогестрел превращается в печени в 3–кето–дезогестрел – биологически активный метаболит. Дезогестрел обладает минимальной андрогенной активностью. В комбинации с высокой прогестагенной активностью подобные свойства придают дезогестрелу свойства наиболее селективного прогестагена. | |||
| (24) Норгестимат | Норгестимат способен превращаться в левоноргестрел. Норгестимат является продрагом по отношению к левоноргестрелу, хотя его метаболиты имеют такую же биологическую активность. Левоноргестрел и гестоден выводятся из организма в неизмененном виде. | |||
| (25) Диеногест | Диеногест объединяет в себе свойства 19–норстероидов с преимуществами производных прогестерона. В отличие от остальных прогестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками и поэтому не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из его связи с КСГ, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Диеногест оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов. диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии. | |||
| (26) Норгестринон | ||||
| (27) Гестринон | ||||
| Дополнительно к классификации First Meeting of the European Progestin Club | ||||
| (H) Производные спиронолактона | (28) Дроспиренон | |||
Примечание. Синим в таблице выделены ячейки с Prodrugs.
