Лимфопролиферативные заболевания. Опухоли лимфатической системы

Классификация лимфоидных неоплазий по ВОЗ (2000г.) – рабочая классификация, используемая в гематологической практике в настоящее время

Т- и NK -клеточные опухоли:

Из предшественников Т-клеток:

Т- лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (острый лимфобластный лейкоз из Т-клеток- предшественников

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток:-

1. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

2. Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз

3. Агрессивный NK -клеточный лейкоз

4. Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV 1+)

5. Экстранодальная NK \ Т- клеточная лимфома, назальный тип

6. Т- клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

7. Гепатолиенальная γδ Т-клеточная лимфома

8. Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

9. Грибовидный микоз \синдром Сезари

10. Анапластическая крупноклеточная лимфома Ki -1(+)-клеточная с первичным поражение кожи

11. Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная

12. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

13. Анапластическая крупноклеточная лимфома, Ki-1(+)-клеточная с первичным системным поражение

Лимфома Ходжкина\болезнь Ходжкина (БХ):

1. Нодулярный вариант БХ с лимфоидным преобладанием

2. Нодулярный склероз БХ (градации 1 и 2)

3. Классическая БХ с большим количеством лимфоцитов

4. Смешанноклеточный вариант БХ

5. Лимфоидное истощение БХ

Выделенные варианты лимфопролиферативных заболеваний – наиболее часто встречаемые.

В- клеточный хронический лимфолейкоз\лимфома из малых лимфоцитов

Определение: В-клеточный хронический лимфолейкоз\лимфома из малых лимфоцитов или хронический лимфолейкоз – это зрелоклеточная лимфоидная опухоль (более чем в 90% случаев В-клеточная).

Морфологический субстрат – зрелые лимфоциты, клетки Боткина-Гумпрехта (раздавленные лимфоциты)

Критерии диагноза (Международное рабочее совещание, 1989г.):

абсолютное количество лимфоцитов крови превышает 10,0·10 9 /л

более 30 % лимфоцитов в костно-мозговом пунктате

иммунологическое подтверждение наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов (CD5, CD23)

Стадии (K.Rai, 1975):

0 – только лимфоцитоз более 15,0·10 9 /л в крови. В костоном мозге более 40%

1 – Лимфоцитоз + лимфаденопатия

2 - Лимфоцитоз + спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфоузлов

3 - Лимфоцитоз + содержание гемоглобина ниже 110 г/л независимо от изменений в других органах

4 - Лимфоцитоз + количество тромбоцитов менее 100,0·10 9 /л независимо от наличия анемии, вовлечения лимфоузлов и органов

Стадии (J.Binet, 1981):

Формы (по А.И. Воробьеву, М.Д.Бриллиант, 1985-2000гг.): - не надо

доброкачественная;

прогрессирующая;

селезеночная;

опухолевая;

абдоминальная;

костномозговая.

Осложнения:

Аутоиммунные (гемолитическая анемия, тромбоцитопения)

Инфекционные

Иммунокомплексные (синдром Шенлейн-Геноха, полинейропатия)

Экссудативный плеврит

Нейролейкемия

Трансформация в неходжкинскую лимфому

Пример формулировки диагноза:

Хронический лимфолейкоз, стадия В, впервые выявленный, гемолитическая анемия средней степени тяжести.

ВОЛОСАТО-КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Определение: Волосато-клеточный лейкоз - редкое лимфопролиферативное заболевание, морфологический субстрат – мононуклеары среднего или большого размера голубой или базофильной цитоплазмой, округлым или овальным ядром, цитоплазма с неровными краями (тип В).

Критерии:

Обнаружение в крови и костном мозге характерных патологических клеток

Фиброз костного мозга

Угнетение нормального кроветворения (одно-, двух- или трёхростковая цитопения)

Патологическая инфильтрация красной пульпы селезёнки

Высокая активность тартаризиновой кислой фосфатазы в патологических клетках

Экспрессия клетками CD19, CD20, CD22

Длительное течение, спленомегалия, лимфаденопатия

1. Хроническая

2. Терминальная

3. Рецидив

Стадии по результатам терапии:

1. Полная ремиссия - количество патологических клеток в костном мозге составляет не превышает 5 %, в крови их нет, уровень гемоглобина не менее 120 г/л, число лейкоцитов не менее 2,5·10 9 г/л, печень и селезёнка не увеличены.

2. Частичная ремиссия – количество патологических клеток в крови и костном мозге составляет менее 50 % их исходного уровня, уровень гемоглобина не менее 100 г/л, число лейкоцитов не менее 1,5·10 9 г/л, тромбоцитов – не менее 75,0·10 9 г/л, размеры печени иселезёнки составляют не более половины исходных

3. Минимальный эффект – хотя бы один показатель гемограммы соответствует принятым для полной ремиссии, но количество клеток в гемограмме и миелограмме. Размеры печени и селезёнки могут уменьшиться менее чем на 50% по сравнению с исходными

4. Отсутствие эффекта – нет минимального эффекта

Осложнения:

Аутоиммунные: кожные васкулиты, артралгии, артриты, узловатая эритема

Инфекционные

Геморрагические

Пример формулировки диагноза:

Волосато-клеточный лейкоз, впервые выявленный, терминальная стадия, отсутствие эффекта от терапии. Узловатая эритема, спленомегалия, геморрагический синдром тяжёлой степени, хронический пиелонефрит, обострение средней степени тяжести, ХПН I

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)

Определение: Лимфогранулематоз – первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. (Kaplan, 1972).

Субстрат – полиморфно-клеточная гранулема, образованная лимфоцитами, патологическими гигантскими клетками, гистиоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками и фиброзной тканью.

Диагностическое значение имеет обнаружение в гистологическом препарате клеток Березовского – Рид – Штернберга (крупные, двух- и более ядерные клетки со структурным хроматином ядер и крупными нуклеолами, размерами сопоставимыми с диаметром ядра малого лимфоцита; в каждом ядре – одна круглая нуклеола с розоватым оттенком) и клеток Ходжкина (одноядерные, в остальном соответствуют клеткам Березовского – Штернберга). Отличительные иммунофенотипические характеристики этих клеток – маркеры CD15 иCD30.

Группа этих заболеваний объединяет патологические иммунопролиферативные процессы, которые исходят из клеток иммунной системы. Патология включает широкий спектр состояний от доброкачественных инфекций (инфекционный мононуклеоз) до нарушений злокачественного характера. Среди иммунопролиферативных состояний можно выделить ситуации с выраженным клеточным полиморфизмом или преобладанием однотипных клеточных форм.

7.1. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)

Характеризуется поражением лимфоидной ткани. Клинически проявляется общей слабостью, субфебрилитетом, потливостью, кожным зудом, потерей массы тела. Иногда первым симптомом является увеличение лимфатических узлов (нижнечелюстных, подмышечных, средостения, паховых). Позднее гипертрофируется печень и селезенка. Как правило, дальнейшее течение заболевания отягощается инфекционными осложнениями. У больных, не получивших лечения, продолжительность заболевания составляет 1-2 года с последующим летальным исходом, хотя иногда возможны длительные спонтанные ремиссии.

Отмечено 2 возрастных пика ЛГМ: ранний взрослый и старше 50 лет. Среди вирусных поражений первое место занимают herpes simplex с хроническим или генерализованным течением, часто заболевание осложняется туберкулезом, бруцеллезом, грибковыми инфекциями. Среди протозойных следует отметить Pn. carinii, токсоплазмоз. В терминальных стадиях - инфекции, вызванные стафилококками, кишечной палочкой, псевдомонадами.

Диагностика включает в первую очередь биопсию и гистологическое исследование периферических лимфатических узлов.

Таблица 5. Морфологическая характеристика болезни Ходжкина (Л. Йегер,

Кроме этого, у больных снижается выраженность клеточного иммунитета - кожные пробы, например, на динитрохлорбензол бывают отрицательными коррелятивно со стадией заболевания.

Пр одукция АТ, кроме терминальной стадии, обычно не страдает. Однако исчезает качественная и количественная разница между первичным и повторным иммунным ответом (эффективность второго резко падает). Иногда в терминальной стадии несколько возрастает концентрация γ-глобулинов в крови. В то же время уровень IgM всегда снижен, даже в начале заболевания.Резко тормозится функциональная активность лимфоцитов, что оценивается РТБЛ. В основном подавляется ответ на Т-митогены (Кон-А и ФГА), реакция на В-митоген (лаконоса) более сохранена.

В периферической крови, как правило, обнаруживается умеренная лимфопения, в терминальной стадии она существенно увеличена. Падает также содержание лимфоцитов в лимфатических узлах (этот критерий диагностически значим).

Значительно уменьшается число Е-РОК CD3 -лимфоцитов. Уровень В-клеток может быть нормальным, но впоследствии он снижается.

Возрастает содержание недифференцированных нулевых лимфоцитов.

Активность К-клеток блокируется, особенно при прогрессировании заболевания.

В 30-60% случаев обнаруживаются антилимфоцитарные АТ.

Образуются неспецифические ингибиторы, например, β-липопротеи-ды, к ним более чувствительны CD3(Т)-клетки больных ЛГМ, чем здоровых лиц.

Возрастает активность супрессорных клеток.

Нарушается хемотаксис фагоцитарных клеток, снижается их метаболическая активность.

В 50-80% случаев увеличивается концентрация ЦИК, но четкой их корреляции с заболеванием нет.

Выделены четыре стадии болезни Ходжкина. Первая характеризуется поражением одного лимфоузла. Вторая - поражением двух и более групп лимфоузлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Третья - поражением двух групп лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, возможно, и селезенки. Четвертая - диффузным или диссеминированным вовлечением одного или более экстранодальных органов или печени с наличием или отсутствием поражения лимфоузлов.

Этиология заболевания - вирусная (избирательное поражение CD3(Т)-клеток), опухолевая, возможно, существует генетическая предрасположенность.

Лечение включает лучевую и химиотерапию, экстирпацию пораженных узлов.

7.2. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Лимфомы образуются при иммунодефицитных состояниях (атаксии-телеангиэктазии, синдром Вискотта-Олдрича); при приеме супрессорных средств у реципиентов с трансплантированными органами и соответствующим лечением вероятность формирования лимфом возрастает в 200 раз; при сопутствующих заболеваниях: СКВ, дерматомиозите, болезни Шегрена. Не исключена и вирусная этиология индукции заболевания.

Неходжкинские лимфомы составляют около 2% всех случаев злокачественных опухолей человека с частотой 2,6-5,8 на 100000 населения.

Клиника лимфом различна. На первом месте стоит поражение лимфоидных тканей, возможны экстранодулярные опухоли в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, печени. Заболевание может иметь злокачественный характер с продолжительностью жизни в несколько месяцев, однако встречаются случаи выживания без лечения до 10 лет.

Обычно для лечения используют лучевую и химиотерапию. В последние годы разрабатываются иммунотерапевтические подходы:

Неспецифическая стимуляция, например, вакциной БЦЖ или бактериальными Аг;

Левамизол;

Антилимфоцитарная гетерологичная сыворотка.

Клинические формы неходжкинских лимфом

Хронический лимфолейкоз чаще поражает пациентов в возрасте 40-70 лет. Это наиболее частый вариант лейкемических форм (25%). Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 2-3:1. Доказана его связь с иммунными дефицитами. У большинства пациентов имеется спленомегалия, увеличение (генерализованное) лимфоузлов. Из экстранодулярных локализаций следует отметить кожу (эритродермии, инфильтрации), печень, желудочно-кишечный тракт и урогенитальный тракт. Содержание лейкоцитов составляет от 20000 до 100000/мкл.

Таблица 6. Классификация неходжкинских лимфом (по Lukes и Collins)

У больных обычно подавлен клеточный иммунитет:

Снижен ответ (CD3-лимфоцитов) на ФГА, но сохранен на РWМ;

Кожные реакции на динитрохлорбензол и др. снижены;

Подавлена способность к антителообразованию;

Снижен уровень иммуноглобулинов, особенно уменьшен уровень IgM;

Заторможены CD4-лимфоциты;

Угнетены реакции фагоцитоза.

Иммунные расстройства вызывают инфекционные осложнения, обусловленные в первую очередь стафило- и пневмококками, реже вирусным и грибковым агентами (ветряная оспа, герпес). Чаще всего наблюдаются пневмонии. Второе место занимают бактериальные инфекции кожи.

Т-клеточный лейкоз - довольно редкая форма хронического лимфолейкоза (5-7% случаев).

У больных подавлен пролиферативный ответ лимфоцитов на ФГА в среднем на 30%, на митоген лаконоса - на 25%.

При Т-клеточном лейкозе часто обнаруживают значительную полиморфную картину с постепенными переходами лейкозных клеток в форму малых клеток Сезари. Клиническая картина заболевания проявляется опухолевым процессом в селезенке при значительно меньшей инфильтрации в коже и нейтропенией. Прогноз относительно благополучен.

Пролимфоцитарный лейкоз также является особой формой хронического лимфолейкоза. Болезнь обычно поражает лиц преклонного возраста. При выраженной гепатоспленомегалии лимфатические узлы обычно не увеличены. Уровень лейкоцитов повышен. Клетки преимущественно лимфоидного типа, с крупным в форме пузырька ядрышком, относительно грубой сетью хроматина и широким ободком цитоплазмы. В более чем 90% случаев пролиферирующие клетки идентифицируются как CD19(B)-, значительно реже как CD3(T)- клетки.

Синдром Сезари - сочетание кожного зуда с эксфолиативной эритродермией: процессом инфильтрации кожи лимфоидными клетками и лейкемизацией периферической крови аналогичными клетками. До 90% клеток белой крови могут составлять клетки Сезари. Их размер 14-20 мкм, они обладают крупным дольчатым ядром.

Волосатоклеточный лейкоз представляет опухолевый процесс в лимфатической системе. Клинические симптомы проявляются постепенно, признаками спленомегалии; в лимфатических узлах, напротив, отмечается снижение клеточной массы. В селезенке происходит выраженная инфильтрация красной пульпы, возможна цитопения. Течение заболевания хроническое, с продолжительностью от нескольких месяцев до 6-8 лет. Характерными признаками заболевания являются особый вид клеток с многочисленными выростами цитоплазмы различной длины, определяемые в периферической крови и костном мозге. Это атипичные CD19(В)-клетки.

Острый лимфолейкоз - заболевание преимущественно детского возраста. У взрослых ОЛЛ развивается обычно после ХЛЛ (бластный криз). Около 80% всех случаев острого лейкоза у детей имеют лимфоцитарную природу. Известны несколько вариантов ОЛЛ:

Т-клеточный, который развивается в основном у мальчиков. Клиническими проявлениями являются: гепатоспленомегалия, опухоль средостения. Значительно выражен лейкоцитоз;

В-клеточный, встречается очень редко (3-5%). На мембранах лимфоцитов обнаруживаются глобулины, рецепторы к Fc- фрагменту IgG и С3-компоненту комплемента;

Ни Т-, ни В-тип - наиболее часто встречаемая форма с благоприятным исходом.

Высокая степень инфицированности при ОЛЛ связана с дефицитом уровня гранулоцитов (концентрация IgG может быть нормальной), уменьшением количества циркулирующих СD3-клеток, снижением их функциональной активности. Обнаружен сывороточный фактор, угнетающий ответ лимфоцитов на ФГА.

Иммунобластная лимфоаденопатия (типа В, ангиобластная лимфоаденопатия с гиперглобулинемией, лимфогранулематоз). Морфологическая картина заболевания сходна с лимфогранулематозом. Характерны следующие признаки: иммунобластная пролиферация с плазмоцитоидными иммунобластами и плазматическими клетками: пролиферация в малых разветвленных сосудах, прежде всего посткапиллярных венулах, с ШИК-положительными клетками, отложением аморфной, ацидофильной субстанции в интерстициальной ткани. Заболевание развивается обычно в зрелом возрасте и характеризуется генерализованным увеличением лимфатических узлов (100% случаев), нередко с гепато- и спленомегалией (60%), повышением температуры тела (70%), потливостью, потерей массы тела (45%), кожным зудом (65%), макулопапулезными поражениями кожи (40%). Эозинофилию периферической крови регистрируют в 20%. Обычно содержание CD3-клеток уменьшено, а CD19-лимфоцитов увеличено. Часто наблюдается образование аутоантител против эритроцитов, лимфоцитов, Аг гладкой мускулатуры, резус-фактора. Средняя продолжительность жизни от момента диагностирования составляет 15 мес, но могут быть спонтанные ремиссии.

Терапия состоит в основном в назначении кортикостероидов, реже - цитостатиков.

Крупнофолликулярная лимфобластома (болезнь Брилла-Симмерса). Относительно редкое заболевание, составляющее 5-10% от всех случаев злокачественных лимфом, поражающее лиц разного возраста. Главным клиническим симптомом является генерализованное или локальное увеличение лимфатических узлов с постепенным развитием патологического процесса. У 20-60% больных регистрируется увеличение селезенки, часто поражается слизистая оболочка желу-

дочно-кишечного, реже - генитального трактов и органов дыхания. Летальный исход обычно наступает через несколько лет.

Гистиоцитарная лимфома (ретикулосаркома). Клиническая картина данного заболевания может развиваться при хроническом лимфолейкозе, болезни Вальденстрема, при других фолликулярных лимфомах. Пролиферация имеет В-клеточную природу, сохраняя вид «гистиоцитарного» процесса. Иногда выявляются клетки плазматического ряда. Крайне редко пролиферирующие клетки имеют Т-маркер.

Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется полиморфной инфильтрацией различных органов. У больных регистрируется поражение легких, кожи, почек, центральной нервной системы и печени. Этиология заболевания не выяснена, прогноз неблагоприятный, летальный исход составляет 65-90%. При переходе данного процесса в лимфому рекомендуется активное использование цитостатиков. Примерно в половине случаев возможна ремиссия.

Периферическая Т-клеточная лимфома характеризуется генерализованной лимфоаденопатией, потерей массы тела и часто встречающимся патологическим процессом в легких. Средняя продолжительность заболевания составляет 9 мес.

Гистиоцитоз Х объединяет редкую группу заболевания: болезнь Леттера-Сиве и эозинофильную гранулему. Разные клинические проявления характеризуются общими признаками - образование гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией и пролиферацией. Полагают, что данное заболевание имеет в своей основе комбинированный иммунодефицит и РТПХ.

7.3. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВИРУСОМ ЭПСТАЙНА-БАРР

Этот вирус широко распространен. У 90% новорожденных в крови обнаруживаются АТ (материнские) против ЭБ. К 5 годам дети приобретают собственный иммунитет против вируса. Вообще же вирусом ЭБ инфицировано 70-90% всего населения, в большинстве случаев - это латентное вирусоносительство, а реактивация вируса сдерживается нормально работающей иммунной системой, и инфекция течет субклинически, характеризуясь только положительными серологическими реакциями. При возникновении дефектов иммунной системы развивается инфекция, поскольку ее вирусный контроль нарушен.

Чаще инфицирование происходит в возрасте 4-20 лет, передача вируса осуществляется воздушно-капельным и бытовым путем через

рук и, предметы обихода. Предполагают трансмиссивную передачу (москиты), передачу с кровью, половой и трансплацентарный путь.

Вирус является В-лимфотропным и инфицирует долгоживущие CD19-клетки памяти IgD - субтипа, трансформирует зрелые и незрелые CD19-лимфоциты. Однако доказано инфицирование им эпителиальных клеток носо- и ротоглотки, канальцев слюнных желез и тимуса, моноцитов и макрофагов, нейтрофилов, фолликулярных дендритных клеток, Т-лимфоцитов и НК. Вирус ЭБ вызывает различные иммунопролиферативные заболевания.

Лимфома Беркитта - локальная опухоль лимфоидной ткани с тенденцией к быстрому росту. Преимущественно поражается верхняя челюсть в области моляров и премоляров. Другие локализации - брюшная полость, забрюшинный отдел, яичники, печень, позвоночник, череп. В основном болеют дети в возрасте 4-7 (3-12 лет), мальчики в 3 раза чаще, чем девочки. Лимфома распространена в определенных районах Африки, в странах с отсутствием тропического климата встречается редко.

Лечение включает хирургическое удаление опухоли, можно использовать лучевую и химиотерапию. При признаках поражения ЦНС препараты необходимо вводить в спинномозговой канал.

Рецидивы наблюдаются в двух формах. Ранние - в первые 3 мес, связаны с первичной локализацией, как правило, не купируются. При поздних рецидивах обнаруживаются новые локализации, более благоприятные к терапии. Прогноз лечения зависит от размеров опухоли. Доказана прямая связь вируса ЭБ с возникновением рака молочной железы, легких и желудка, карциномы тимуса и кожной Т-клеточной лимфомы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом, недифференцированного рака носоглоточного типа.

Инфекционный мононуклеоз - острое доброкачественное пролиферативное заболевание лимфатической системы. Поражаются в основном лица молодого возраста. Классическая форма начинается с острой фазы, наступающей после 20-50-дневного инкубационного периода. Основные симптомы: повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов (преимущественно шейных), фарингит, ангина. Лимфаденит может быть генерализован. В крови увеличивается содержание лейкоцитов до 15000-20000. Более 60% из них - мононуклеары (лимфо- и моноциты), снижается содержание сегментоядерных лейкоцитов. Диагностически значимым является определение в крови вируса Эпстайна-Барр. В острой фазе снижается выраженность

кожной реакции на туберкулин, РБТЛ ФГА.

Несмотря на то, что инфекционный мононуклеоз является вирусным заболеванием, он одновременно имеет признаки лимфопролиферативного процесса. Связи с хроническими или острыми лейкозами или лимфогранулематозом не обнаружены. После этого заболевания прививки противопоказаны.

7.4. САРКОИДОЗ

Заболевание с невыясненной этиологией, составляет 20-100 случаев на 100000 населения.

Заболевание протекает часто бессимптомно. Возможны общие клинические признаки в виде слабости, потери массы тела, субфебрильной температуры. В первую очередь отмечаются локальные симптомы, относящиеся к пораженному органу (легкие и лимфоузлы грудной полости - в 90% случаев, печень - в 60, глаза - в 40, сердце - в 20).

Диагноз саркоидоза иногда ставят случайно при оценке состояния кожи или периферических лимфоузлов, вовлекаемых в патологический процесс. Порой выраженный на рентгеновском снимке процесс, как правило, не соответствует относительно слабым жалобам больного.

Главным диагностическим приемом является определение локализации гранулемы, чаще с вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов.

У больных наблюдается массивная реакция на БЦЖ (61%), высокие концентрации γ-глобулина (47%), щелочной фосфатазы (35%), лейкопения (31%), анемия (31%), эозинофилия (25%), гиперкальциемия (17%), гиперкальциурия (30%).

Одновременно отмечается:

Снижение способности CD3 (Т)-клеток к иммунному реагированию;

Нормальная функция CD19 (В)-клеток;

Лимфопения за счет CD3 (Т)-клеток;

Количество моноцитов повышено;

Состояние сенсибилизации у больных укорочено;

Снижена цитотоксичность CD3 (Т)-клеток;

Увеличено количество CD8 (Т)-лимфоцитов;

Повышено количество АТ (к микобактериям, к вирусам кори, герпеса, краснухи, парагриппа);

Концентрация IgG, IgA, IgM повышена.

Лечение включает кортикостероиды, иногда применяют комбинированную иммуносупрессорную терапию (азатиоприн, хлорбутин, метотрексат).

Эффективность лечения приводит в 35-40% случаев к полной ремиссии, у 15-20% больных сохраняются функциональные нарушения. Летальность составляет 4-10% (это расстройства дыхания, сердечно-сосудистая, почечная недостаточность, последствия вторичной инфекции).

7.5. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

Общим критерием заболевания является продукция М-протеина (моноклональный белок). В основе патологии лежит пролиферация плазматических клеток в результате реактивного процесса при хронических инфекциях и опухолях или лейкемизации.

Доброкачественные моноклональные гаммапатии. В основе лежат хронические инфекции (холецистит, туберкулез, сифилис, гепатит, остеомиелит, пиелонефрит, малярия и др.) или процессы, связанные с опухолями в толстой кишке, полости рта, предстательной железе. М-протеин может быть обнаружен при болезнях лимфоретикулярной системы (лимфогранулематоз, лимфосаркома), что несколько размывает понятие доброкачественности. Иногда патология сопровождается индукцией аутоиммунных реакций и пр.

Как правило, в лечении нет необходимости, желателен длительный врачебный контроль, особенно при снижении концентрации иммунных глобулинов. У части больных в последующий период (иногда через 10 лет) развивается картина плазмоцитомы, что объясняется либо переходом от реактивной пролиферации к автономной опухоли, либо скрытой формой опухоли.

Плазмоцитома (множественная миелома). В основе заболевания лежит образование большого количества однородных по структуре моноклональных иммуноглобулинов. Поражает чаще мужчин. Обычно регистрируется у лиц старше 25 лет, пик приходится на возраст после 60 лет. Заболевают обычно 1-3 человека на 100000 населения.

Клиническая картина характеризуется тем, что после латентного периода, иногда более 10 лет, обнаруживается протеинурия, увеличенная СОЭ. Симптомы определяются двумя факторами: процессом непосредственного заселения ткани быстрорастущими плазматическими клетками и свойствами вырабатываемых ими веществ белковой

природы. Происходит замещение клеточного состава в костном мозгу, что вызывает анемию (нормохромную). В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки (плазмоклеточный лейкоз).

Случаются проявления остеопороза - гиперкальциемия - патологические переломы костей. В 40-90% случаев обнаруживаются внекостные очаги в органах, богатых лимфоидной тканью, - в респираторном и кишечном трактах, печени, почках, надпочечниках, селезенке, поджелудочной железе. В некоторых случаях заболевание принимает генерализованный характер, иногда в лейкозной форме.

При плазмоцитоме, как правило, синтезируется единственный тип глобулина с идентичной первичной, вторичной, третичной структурами белка (М-протеин). Наряду с ним в сыворотке содержатся нормальные ИГГ в сниженном или стандартном количестве. Однако суммарная концентрация общего белка за счет М-протеина существенно увеличена до 100 г/л. В моче определяются так называемые белки Бенс-Джонса (парапротеин, состоящий из L-цепей), что случается в результате избыточного увеличения их продукции. Протеинурия белков Бенс-Джонса может быть и при других клинических формах лимфопролиферативных процессов.

Парапротеины (М-белки) могут нарушить функцию почек, откладываясь в просвете почечных канальцев и вызывая почечную недостаточность. В 8-10% парапротеин откладывается в тканях, что клинически проявляется амилоидозом.

При плазмоцитоме отмечается снижение уровня CD19(В)-клеток за счет увеличения количества плазматических клеток. При прогрессировании заболевания клеточный иммунитет может быть сохранен или снижен. Образование АТ нарушается, и это сопровождается бактериальными инфекциями (пневмонии, пиелонефриты, абсцессы, сепсис). В то же время туберкулез, грибковая и вирусные инфекции протекают нормально, только ветряная оспа и простой герпес могут принимать злокачественные формы.

Довольно часто данная патология сопровождается формированием других злокачественных новообразований, особенно в желудочнокишечном тракте, включая желчные пути, а также в грудной области (15-19% случаев). Кроме этого, М-протеины обнаруживаются при первичных иммунодефицитах (атаксии-телеангиэктазии, синдроме Вискотта-Олдрича), а также при тимоме.

Лечение. На первом месте стоит лучевая терапия. Способы лечения вариабельны, зависят от степени зрелости клеток, индиви-

дуа л ьной чувствительности. Полезна химиотерапия. Используют цитостатики (сарколизин, мельфалан, циклофосфан), а также преднизолон. Ремиссии наступают в 60-70% случаев, могут продолжаться десятки лет. Правильное использование медикаментов увеличивает жизнь больного с 17 до 31-50 мес. Вполне реальна опасность лейкоза. Позитивным признаком лечения является снижение уровня М-белков.

Макроглобулинемия существует в двух формах: макроглобулинемия вследствие определенных инфекций (трипаносомиаза), которая проявляется в увеличении продукции макроглобулинов в результате интенсификации работы этих белков под воздействием поликлональной активации, и в виде идиопатической формы, характеризующейся продукцией однородного по структуре макроглобулина (моноклональная макроглобулинемия).

Последнюю форму можно отнести к IgM-плазмоцитоме, но с образованием преимущественно незрелых IgM.

Болезнь поражает в основном мужчин 60-70 лет. Симптомы: головная боль, анемия (80%) из-за нарушения эритропоэза, гемолиза, аутогемагглютинации. Иногда в крови обнаруживаются атипичные плазматические клетки. Количество тромбоцитов нормально или снижено. У 60% больных регистрируется геморрагический диатез, предрасположенность к кровотечениям, кровоподтекам на слизистой оболочке, коже. В половине случаев отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, селезенки, печени. Содержание лимфоцитов в крови резко увеличено.

Этиология заболевания не выяснена. Течет относительно доброкачественно, в основе лежит переключение синтеза IgG на IgM при отсутствии обратной связи.

Для диагностики используют реакцию, основанную на неспособности макроглобулина растворяться в дистиллированной воде. Для этого каплю сыворотки больного вносят в пробирку с дистиллированной водой, в результате образуется мутный преципитат. Реакция положительна в 50-90% случаев, но может наблюдаться и при системной красной волчанке, хронических инфекциях (туберкулезе, малярии).

Лечение в ряде случаев симптоматическое, направленное против пролиферации плазматических клеток (переливание крови, плазмаферез [при синдроме гипервязкости крови], кортикостероиды). Продолжительность ремиссии измеряется годами.

Поликлональная гипергаммаглобулинемия (болезнь Вальденстрема) характеризуется гипергаммаглобулинемей в сочетании с пурпурой. Часто заболевают молодые женщины 20-30 лет. Среди клинических проявлений отмечают пурпуру, которая развивается в результате нарушения кровообращения. Ее наблюдают при длительном вертикальном положении тела (поражаются ноги в области лодыжек, голени, иногда бедра). Часто пурпуре предшествуют ощущения ожога и зуда. Наиболее известным лабораторным методом является увеличение продукции IgG на БЦЖ. Лечение включает использование кортикостероидов, плазмафереза.

7.6. ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА

Аллогенная трансплантация костного мозга с успехом используется при лечении острых лейкозов, апластической анемии, тяжелой формы талассемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, иммунодефицитов. В США ежегодно делается до 2000 алломиелотрансплантаций. Кроме этого, разработаны методы поддерживающей терапии больных, лишенных иммунной защиты и собственного кроветворения, - содержание в асептических палатах, применение массивной терапии компонентами крови, например, тромбоцитами, кондиционирование больных, применение химиопрепаратов в качестве противоопухолевого и супрессорного факторов.

Методически в начале осуществляется супрессия собственных иммунных механизмов. Для этого используется циклофосфамид по 120 мг/кг с последующим гиперфракционным тотальным облучением тела по 2 Гр 2 раза в день, 3 дня. Иногда за 4 дня до трансплантации назначается комбинация миелосана 16 мг/кг с циклофосфамидом в указанной дозе.

Проводилось титрование Аг НLА традиционным методом и типирование Аг эритроцитов пар «донор-реципиент» для прогнозирования приживления алломиелотрансплантата.

Трансплантация аллогенного костного мозга сопровождается серьезными изменениями иммунных показателей реципиентов. Со 2-3 нед у реципиентов появляются эритроциты донорского фенотипа. Позднее этот химеризм часто переходил в почти полное замещение эритроцитов реципиента на донорские. Есть факты смены группы крови с А(П) до 0(I) на протяжении 7 лет и В(Ш) на 0(I). Необходимо отметить, что индукция не свойственных реципиенту изогемагглю-

тининов не достигает обычной их активности (1:16-1:64), а составляет разведение 1:2. Однако, несмотря на жесткую цитостатическую и иммуносупрессорную терапию, реципиент все же сохраняет способность продуцировать собственные изогемагглютинирующие АТ.

Определение. Опухоли лимфатической системы,происходящие из Т- и В-лимфоцитов. К ним относятся: хронический лимфолейкоз, волосато клеточный лейкоз, внекостномозговые опухоли (лимфо-цитомы и лимфосаркомы) и некоторые редкие формы. Внекостномозговые опухоли не являются лейкозами, и такие больные лечатся у онколога!

Самым частым видом лимфопролиферативных заболеваний является хронический лимфолейкоз -относительно доброкачественная опухоль, состоящая из морфологически зрелых лимфоцитов.

Статистика. Хронический лимфолейкоз - самый распространенный вид хронического лейкоза. Болеют преимущественно пожилые люди, пик выявления приходится на 61-70 лет, у лиц моложе 40 лет болезнь является казуистикой, у детей не встречается. Мужчины болеют в 2,2 раза чаще женщин.

Этиология, патогенез. Цитогенетически доказана клоновая природа заболевания и роль в его возникновении хромосомных аберраций. Основной патогенетический механизм - разрастание лимфоидной ткани, что обусловливает основные клинические синдромы: лимфоцитарный лейкоцитоз и лимфаденопа-тию.

Клиника, диагностика. При первом обращении больные жалуются на общую слабость, повышенную потливость, увеличение периферических лимфатических узлов, определяемое самими больными (на шее, в подмышечных и паховых областях). В начальных стадиях жалоб может не быть, и часто у лиц трудоспособного возраста хронический лимфолейкоз выявляется при профилактических осмотрах. В крови лейкоцитоз с лимфоцитозом и клетки лейколиза (клетки Боткина-Гумпрехта). Количество клеток Боткин а-Гумпрехта не служит показателем тяжести процесса. Лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе всегда абсолютный (в норме 1380-2800 кл/мкл). Подсчет абсолютного числа лимфоцитов при подозрении на это заболевание обязателен.

Пример 1. У больного лейкоцитов 4,2x10ч/л, лимфоцитов 52%. Процентное содержание лимфоцитов явно выше нормы, но если вычислить 52% от 4200, получится около 2100 кл/мкл, что является нормальным. Вывод: процентное содержание лимфоцитов высокое за счет нейтрофилопении, лимфоцитоз относительный.

Пример 2. У больного лейкоцитов 10,6х10д/л, лимфоцитов 52%. Абсолютное число лимфоцитов около 5300 кл/мкл. Вывод: лимфоцитоз абсолютный.

Классификация. Доброкачественная форма. Очень медленное, практически не прогрессирующее течение. Лейкоцитоз невысокий (до 50х109/л), периферические лимфатические узлы увеличены незначительно. При инфекционных заболеваниях может нарастать лейкоцитоз, но после выздоровления цифры лейкоцитов возвращаются к исходным. Активной терапии не требуется, больные трудоспособны, наблюдение и контроль крови 1 раз в 2-3 мес, стерналь-ная пункция, трепанобиопсия не проводятся.

Классическая форма (смешанная). Разделяется на три стадии. В 1-й стадии лейкоцитоз до 70x109/л с лимфоцитозом до 80%. Величина периферических лимфатических узлов до 3 см. Активной терапии не требует, контроль крови и наблюдение ежемесячно. Чем больше длительность 1-й стадии, тем лучше прогноз. Во 2-й стадии лейкоцитоз превышает 70х 109/л, ухудшается самочувствие, страдает общее состояние, периферические лимфатические узлы более 3 см, может наблюдаться увеличение селезенки. Требуется специфическая терапия. 3-я стадия напоминает бластный криз

У больных хроническим миелолейкозом и развивается редко. Появляются высокая лихорадка, геморрагический синдром, герпетические высыпания. Эта стадия обусловлена трансформацией относительно доброкачественного зрелоклеточного роста в саркомный, злокачественный. Требует программной терапии.

Преимущественно опухолевая форма. Отличается от предыдущей тем, что при невысоком лейкоцитозе имеется значительное увеличение лимфатических узлов - до 6-8 см. Требует активной терапии.

Селезеночная форма. Редкая и благоприятная форма хронического лимфолейкоза, с невысоким лейкоцитозом, небольшим увеличением периферических лимфатических узлов и значительным увеличением селезенки. Активной терапии, как правило, не требует.

Примеры формулировки клинического диагноза.

Хронический лимфолейкоз, доброкачественная форма.

Хронический лимфолейкоз, смешанная форма, 2-я стадия.

Хронический лимфолейкоз, селезеночная форма.

Дифференциальная диагностика

По симптому «увеличение лимфатических узлов» нужно дифференцировать хронический лимфолейкоз с метастазирующим раком. Для этого проводится скрининг 1-го уровня. Как при хроническом лимфолейкозе, так и при зрелоклеточной лим-фоме врач находит «пакеты» увеличенных лимфатических узлов, но при хроническом лимфолейкозе в пунктате костного мозга отмечается диффузная пролиферация лимфоидных элементов, чего никогда не бывает при лимфомах.

Ведение пациента

Цель лечения: обеспечение удовлетворительного качества жизни больного при отсутствии прогрес-сирования опухолевого процесса.

Раннее выявление, организация жизненного уклада, не провоцирующего опухолевую прогрессию;

Своевременное (не позднее, но ни в коем случае не ранее!) применение цитостатической и глюкокорти ко стероидной терапии;

Борьба с инфекционными осложнениями.

Организация лечения. При первом выявлении болезни:

При лейкоцитозе не более 70x109/л, величине периферических лимфатических узлов не более 4-5 см, отсутствии лихорадки, тяжелойI анемии пациент направляется на амбулаторную консультацию гематолога и далее лечи- ся амбулаторно, в соответствии с рекоменда- циями специалиста;

При лейкоцитозе выше 70-100x109/л, величине периферических лимфатических узлов бо лее 5 см, выраженных общих нарушениях, лихорадке, тяжелой анемии - госпитализация в гематологический стационар, после выписки - совместное ведение пациента гематологом и общепрактикующим врачом или участковым терапевтом.

При обострении заболевания (нарастании лей коцитоза, увеличении лимфатических узлов) - срочная консультация гематолога. Чаще всего удается купировать обострение амбулаторно, увеличением доз цитостатиков и глюкокортикостероидов.

Показания к госпитализации. Высокая лихорадка, лейкоцитоз выше 150x109/л, увеличение лимфатических узлов, угрожающее жизни больного (в глотке, гортани, брюшной полости), резистентиость к амбулаторной терапии, осложненное течение болезни (анемический, геморрагический, гемолитический синдром).

Вне обострения:

Контроль крови ежемесячно, осмотр общепрактикующего врача или участкового терапевта ежемесячно, консультация гематолога 1 раз в 2-3 мес, при доброкачественном течении - 1 раз в 6 мес.

Плановая терапия

Информация для пациента и его семьи:

Пациент должен знать, что болезнь относительно доброкачественная, хроническая.

Необходимо врачебное наблюдение и контроль крови.

Пациент должен быть обучен самообследованию на предмет динамики состояния периферических лимфатических узлов.

Недопустимо знахарское, «народное» лечение,«целительство» опасно для жизни пациента.

Советы пациенту и его семье:

Жизненный режим, не провоцирующий опухолевую прогрессию: исключить инсоляцию, перегревание, переохлаждение, физиопроцедуры, работу на земельных участках.

«Щадящий» режим для иммунной системы: диета, богатая белками и витаминами, но с исключением аллергизирующих продуктов; исключение или сведение к минимуму контактов с инфекционными больными, с бытовыми и профессиональными интоксикациями.

Если пациент в трудоспособном возрасте, он нуждается в трудоустройстве без профвредности.

Медикаментозная терапия

В 1-й стадии заболевания и при доброкачественной форме активная терапия не проводится. Режим обычный для данного пациента, исключаются инсоляция, перегрев, переохлаждение. Диета общая. У лиц пожилого возраста лечение можно не начинать до увеличения числа лейкоцитов более 100х109/л, поскольку у них выше вероятность стабилизации процесса в 1-й стадии, доброкачественного течения болезни в целом.

Во 2-й стадии:

При лейкоцитозе 100-150х107л назначается лейкеран 2 мг ежедневно, при лейкоцитозе свыше 150хЮ7л- 4-6 мг ежедневно. При снижении количества лейкоцитов вдвое от исходного доза препарата также уменьшается вдвое;

При лейкоцитозе 30-50х 109/л назначается поддерживающая терапия - лейкеран 2 мг 1-2 раза в нед. При высоком проценте лимфоцитов (выше 85%) та же доза назначается и при меньшем количестве лейкоцитов;

При лейкоцитозе менее 20х 109/л лейкеран лучше отменить или назначить 2 мг 1 раз в 10 дней;

Циклофосфан назначается при значительном увеличении лимфатических узлов и наклонности к тромбоцитопении по 200 мг/сут в мышцу,10 инъекций на курс. Возможна индивидуальная непереносимость препарата. Ни в коем случае не следует стремиться к снижению лейкоцитов до нормальных цифр (6,8-8,0х 107л), ибо такое снижение происходит за счет нейтрофилов и грозит тяжелыми инфекционными осложнениями. Оптимальной следует считать цифру, при которой наблюдалось стабильное течение процесса в 1-Й стадии, а если таких данных о больном нет - 30-50х109/л;

Отдельно в ряду препаратов, применяемых при хроническом лимфолейкозе, стоят глюкокортикостероиды, ранее применявшиеся очень широко. Преднизолонотерапия вызывает быстрое уменьшение лимфатических узлов,улучшение общего состояния, нормализацию температуры тела. Однако очень быстро развивается лекарственная зависимость от глюкокортикостероидов, а следовательно, возможно появление гипертензии, язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, патологических переломов костей, гипергликемии,гнойных и геморрагических осложнений. По этому преднизолон назначается лишь по жизненным показателям и ненадолго (10-14 дней),с последующей полной отменой препарата;

В комплекс лечебных мероприятий входят рентгенотерапия при значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки.

В 3-й стадии лечение проводят в стационаре по программам острого лимфобластного лейкоза.

Реабилитационная терапия

Поддерживающая терапия при адекватном лабораторном контроле. При доброкачественном течении, стабильности процесса, наличии сопутствующих заболеваний возможно направление на местные курорты в нежаркое время года. Исключается электро-и грязелечение, инъекции витаминов и биостимуляторов, бальнеолечение.

В качестве дополнительного метода лечения иногда используют гомотоксикологические методы. Базисная терапия: Galium-Heel по 10 кап. 3 раза в день либо парентерально по 1,1 мл 1-3 раза в нед.; Mercurius-Heel по 1 табл. под язык 3 раза в день. Симптоматическая терапия: Hepeel (таблетки, ампулы) при поражении печени, Lymphomyosot (капли, ампулы) при увеличении лимфоузлов, Ubichinon compositum (ампулы) для дезинтоксикации.

Критерии эффективности реабилитационной терапии:

Стабильное состояние пациента на фоне поддерживающей терапии;

Срок жизни пациентов при классической форме заболевания не менее 6-8 лет.

Медицинская экспертиза

Экспертиза временной нетрудоспособности. Больные хроническим лимфолейкозом длительное время сохраняют трудоспособность даже во 2-й стадии заболевания, хотя требуют трудоустройства с ограничениями, оговоренными в разделе «Тромбоцитовазопатии». Весной и осенью, а особенно в период эпидемии гриппа, рекомендуется освобождать таких больных от работы на 10-14 дней, чтобы избежать инфекционных осложнений и продлить срок полноценной жизни больных. При обострении заболевания больные хроническим лимфолейкозом нетрудоспособны.

Показания к направлению на МСЭК. На МСЭК направляются больные с 2-й и 3-й стадиями заболевания, постоянно получающие цитостатики,глюкокортикостероиды, с лейкоцитозом выше 1 ООх 10д/л на фоне специфической терапии, с выраженным и прогрессирующим увеличением лимфатических узлов и спленомегалией, с осложненным течением (опоясывающий герпес). Устанавливается 2-я, реже 3-я группа инвалидности.

Военно-врачебная экспертиза, предвари тельные и периодические медицинские осмотры - см. раздел «Миелопролиферативные заболевания».

Прогноз. Случаи выздоровления от хронического лимфолейкоза достоверно не документированы. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах - от нескольких месяцев (позднее выявление, тяжелые осложнения) до 2-3 десятилетий, в среднем составляет 6-8 лет.

Лимфопролиферативные заболевания- кло-нальные злокачественные заболевания, морфоло­гическим субстратом которых являются клетки лимфоидной природы. Хронические лимфоп-ролиферативные заболевания подразделяют на ходжкинские и неходжкинские лимфомы.

5.10.1. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Неходжкинские лимфомы (НЛ) (часто для обозначения данной группы опухолей исполь­зуют термин «лимфомы») - гетерогенная груп­па злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, кли­ническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу.

Эпидемиология. В связи с выраженной гетероген­ностью рассматриваемой группы заболеваний сложно получить достоверные эпидемиологические данные по каждой из нозологических форм. В целом на долю

НЛ приходится около 10-15 от всех онкогематоло-гических заболеваний, заболеваемость- 10,5 случаев на миллион жителей. НЛ составляют 1/3 среди всех злокачественных заболеваний у детей. У взрослых НЛ встречаются в любом возрасте.

Этиология Среди этиологических факторов вы­деляют: 1) ионизирующее облучение; 2) воздействие различных канцерогенов; 3) вирусные инфекции (ви­рус Эпштейна-Бронхиальная астмарра , человеческие Т-лимфогропные вирусы, герпесвирусы 6, 8 и т. Д.); 4) физиологичес­кая нестабильность генома; 5) наличие хронической иммунной стимуляции, что может быть связано с развитием иммунодефицита (у больных с инфекцией Hpylory часто развиваются MALT-лимфомы, также имеется повышенный риск развития лимфом у боль­ных хроническим гепатитом С, саркоидозом, аутоим­мунными заболеваниями; у ВИЧ-жфицированных наиболее часто развитие лимфом связано с действием вируса Эпшейна-Бронхиальная астмарра).

Патогенез. Под действием этиологических фак­торов клетки иммунной системы могут подвергать­ся злокачественной трансформации. Лнмфоидные клетки способны озлокачествляться на любом этапе

Хронические лимфопролиферативньт заболевания 375

Дифференцировки. При этом они пролиферируют и создают клон клеток с блоком дифференцировки на определенной стадии созревания.

Хромосомные транслокации характерны для гис­тологических подтипов, вовлекают в патологичес­кий процесс различные протоонкогены. Сущностью транслокаций является реципрокная рекомбинация между двумя специфическими участками хромосом. При этом протоонкоген располагается рядом с гете-рологичными регуляторными последовательностями (чаще всего это регуляторные гены-энхансеры имму-ноглобулиновых локусов - V, D, J и С-участков или локусов ТКР).

Чаще всего протоонкогены, заинтересованные в

Транслокациях (C-MYC, PAX-5,PIM-1,BCL2), регу­лируют клеточный цикл, рост и дифференцировку клеток, апоптоз. Инактивация генов-супрессоров опу­холевой прогрессии также имеет место в патогенезе лимфом, при этом чаще всего обнаруживается биал-лельная инактивация таких генов, как р53, р16, ATM.

Транслокации при лимфомах вовлекают в патоге­нез множество различных генов. Хромосомные транс-локации, выявляющиеся в случаях лимфом, могут при­водить к возникновению опухоли, по меньшей мере, реализовываясь в одном из 4 механизмов: 1) регуляция апоптоза; 2) участие в регуляции клеточного цикла; 3) активация NF-kb; 4) сигнальная трансдукция от В-клеточных рецепторов.

Утрата контроля над пролиферацией, вызванная нарушением регуляции экспрессии с-туе или други­ми аналогичными последствиями транслокаций хро­мосомного материала, открывает путь к неоплазии, но сама по себе недостаточна для злокачественной транс­формации.

Поражение костного мозга при лимфоме (лейке-мизация) приводит к развитию недостаточности кос­тномозгового кроветворения с развитием цитопении периферической крови.

Рост опухолевых узлов может нарушать функцию близлежащих органов и вызывать их дисфункцию. На­копление опухолевой массы приводит к общему исто-щнию организма - кахексии.

Классификация НЛ. Существует множество различных классификаций НЛ. Рабочая класси­фикация Выделяет лимфомы в соответствии со степенью дифференцировки клеток: 1) низкой степени злокачественности, характеризующиеся высоко дифференцированными лимфоцитами;

2) промежуточной степени злокачественности;

3) высокой степени злокачественности, характе­ризующиеся недифференцированными лимфоид-ными клетками.

Классификация ВОЗ Подразделяет НЛ на В-и Т - клеточные.

В-клеточные лимфомы: 1) В-кле-точные лимфомы/лейкемии из клеток-пред­шественников; 2) зрелоклеточные (перифе­рические) В-НЛ (лимфомы маргинальной

Зоны) - MALT-лимфома, возникающая из лимфоидных клеток слизистой ЖКТ; нодаль-ные лимфомы маргинальной зоны; селезеноч­ные маргинальные лимфомы; 3) фолликуляр­ные лимфомы; 4) лимфомы мантийной зоны;

5) диффузные крупноклеточные В-лимфомы;

6) лимфома Беркита.

Т-клеточные лимфомы: 1)Т-клеточ-ные лимфомы из клеток-предшествеников;

2) зрелоклеточные (периферические) Т-кле-точные НЛ - Т-пролимфоцитарная лимфома; Т-лимфоцитарная лимфома; агрессивная лим-фома из NK-клеток (натуральных киллеров);

3) лимфомы кожи (грибовидный микоз, болезнь Сезари) и другие.

Клиническая картина лимфом полиморфна. В отличие от острых лейкозов злокачественная пролиферация начинается не в костном моз­ге, а в экстрамедуллярной лимфоидной ткани. Наиболее часто - в лимфоузлах, однако необходимо помнить о возможности первично­го поражения любого органа, где имеет место лимфоидная ткань (кожа, слизистая желудка и кишечника, головной мозг, молочная железа и т. Д.). Лимфому следует заподозрить, когда где-либо появляется плотная опухоль, не при­носящая больному беспокойства. Иногда лим-фоме сопутствуют признаки интоксикации, аутоиммунной гемолитической анемии, ауто­иммунной тромбоцитопении, васкулита с пора­жением кожи. Клинические проявления зави­сят от локализации опухолевой массы: при НЛ с поражением медиастинальных лимфоузлов может развиваться синдром сдавления верхней полой вены, при поражении желудка - тошно­та, рвота, боли в эпигастрии и т. Д.

Достаточно патогномонична, но не обязатель­на для лимфопролиферативной опухоли триада признаков: проливные поты, особенно в ночные часы, потеря веса, кожный зуд. Довольно час­то имеет место повышение температуры тела без признаков инфекции.

Иммунологическая недостаточность у боль­ных с лимфомами провоцирует присоединение бронхиальная астмактериальных и вирусных инфекций. Бронхиальная астмактери­альные агенты чаще всего вызывают развитие ос­трой пневмонии или инфекции мочевыводящих путей. Среди вирусных инфекций на первом мес­те стоят герпетические инфекции.

В зависимости от распространения опухоле­вой массы выделяют 4 стадии в соответствии со шкалой Энн-Арбор: 1 стадия - увеличение од­ной группы лимфатических узлов; 2 стадия - увеличение двух и более групп лимфатических узлов по одну сторону отдиафрагмы; Зстадия -

Увеличение двух и более групп лимфатических уз­лов по обе стороны от диафрагмы; 4 стадия - поражение паренхиматозных органов, в том чис­ле костного мозга.

Лейкемизация костного мозга опухолевыми клетками будет неизбежно приводить к сокра­щению «плацдарма» для нормального гемопоэза. Следствием недостаточности костномозгового кроветворения является развитие цитопении пе­риферической крови.

Диагностика НЛ основывается на гистологи­ческом исследовании субстрата опухоли (лим­фоузла, слизистой и т. Д.) С использованием иммуногистофенотипирования. Для диагнос­тики необходимо использовать именно гисто­логический материал, данные цитологической (аспирационной) биопсии непригодны для диа­гностики.

Для определения стадии НЛ используют паль-паторное исследование периферических лимфо­узлов, КТ органов грудной, брюшной полости, малого таза, биопсию костного мозга. Для выяв­ления факторов риска - |32-микроглобулин.

Таким образом, современная диагностика лимфом представляет собой комплексный про­цесс, сочетающий сразу несколько методов иссле­дования. Только такой подход может обеспечить точную верификацию диагноза, являющегося ос­новой выбора максимально эффективного лече­ния для больного.

Периферическая кровь не изменена, если нет поражения костного мозга. Лейкемизация характеризуется лейкоцитозом за счет опухо­левых лимфоидных клеток, в случае лимфоци-тарных лимфом - за счет зрелых лимфоцитов, при лимфобластных лимфомах - за счет лим-фобластов.

Дифференциальная диагностика:

1.С реактивными лимфоаденопатиями на фоне регионального бронхиальная астманального лимфаденита, инфекционного мононуклеоза, краснухи, адено­вирусных инфекций, болезни кошачьих царапин, туберкулеза, бруцеллеза, туляремии и т. Д. (в не­ясных случаях назначают антибиотикотерапию с контрольным посешением через 2-4 нед. В слу­чае исчезновения увеличенных лимфоузлов ста­вят диагноз реактивной лимфоаденопатии. При сохранении увеличения лимфоузла - показана биопсия).

2. С болезнью Ходжкина (лимфогранулемато­зом) - на основании гистологии.

3. С метастазами соллидной опухоли - на ос­новании гистологии.

Лечение. Современная терапия лимфом ос­новывается на точной верификации подварианта

Опухоли. Упрощенная диагностика лимфом, не позволяющая поставить точный диагноз и фор­мирующая лишь «групповой» диагноз (например, «лимфома высокой степени злокачественности), существенно ухудшает возможность оказания по­мощи больному.

Лимфома легких – заболевание, характеризующееся и общими признаками злокачественных новообразований и симптоматикой поражения бронхолегочной системы.

Онкологическое поражение лимфоидного аппарата чаще всего выявляется у лиц пожилого возраста, хотя последние десятилетия выявлена тенденция к образованию лимфом у детей.

Понятие о заболевании

Лимфоидное образование в легких начинает формироваться вследствие ошибки в функционировании лимфоидной ткани. Атипичные лимфоциты накапливаются в лимфатических узлах и тканях легких, что и приводит к появлению новообразование.

Первичные лимфомы бронхолегочной системы , то есть те, которые начинают формироваться именно в этих органах без предшествующего поражения других систем, выявляются крайне редко. И подвержены подобному виду лимфом преимущественно лица пожилого возраста.

Вторичные лимфомы, поражающие ткани легких , являются результатом метастазирования раковых клеток из других очагов со злокачественным новообразованием. При этом чаще всего первично под воздействием измененных лимфоцитов злокачественная опухоль растет в бронхах, трахее, молочных железах.

Обследование пациентов с лимфомами легочной ткани позволило установить, что в большинстве случаев опухоли располагаются в нижних отделах легкого. При первичном поражении образование, как правило, одно, при вторичном их может быть несколько одновременно развивающихся.

Причины

Лимфома легкого по этиологии своего развития имеет немало сходных черт и с образованиями подобной структуры в других органах человеческого тела. Поэтому и выдвигаются практически идентичные причины этой болезни независимо от того, в какой части тела человека диагностирован прогрессирующий рост лимфоидной ткани.

К основным причинам, приводящим к этим изменениям, относят:

• Продолжительный контакт с рядом канцерогенов, к ним относят некоторые виды удобрений, растворители, химические средства, используемые на разных производствах. Частично удобрения задерживаются и в выращиваемой растительной пище и потому употребление таких продуктов можно отчасти считать виновником лимфом.
• Аутоиммунные заболевания.
• Использование иммуносупрессивной терапии на протяжении длительного времени.
• Трансплантацию костного мозга и внутренних органов.
• Заболевание, возникающие под влиянием хромосомных аномалий.

Проводимые исследования позволили выяснить, что некоторые злокачественные лимфомы развиваются наряду с вирусными заболеваниями. У части пациентов выявлен герпес 8 типа, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, гепатит С.

При развитии лимфомы легких нельзя со счетов сбрасывать и воздействие на легочную ткань и такого неблагоприятного фактора, как табачные смолы.

Отмечается и генетическая предрасположенность. У больных с нередко есть родственники, страдающие от злокачественных поражений иммунной и кроветворной систем.

Классификация

Лимфомы легких подразделяются на разные виды по такому же признаку, что и злокачественные образования с участием лимфоцитов других органов.

Основная классификация разделяет эти опухоли на следующие подвиды:

• , также они обозначаются как неходжинские лимфомы и преимущественно они бывают первичными. В свою очередь лимфосаркомы могут быть В-клеточные (мантийная лимфома, MALT-лимфома) и Т-клеточные.
• или лимфогранулематоз.
• Плазмоцитому.
• Лимфопролиферативные вторичные опухоли-лимфомы легких, образующиеся при переходе раковых клеток из злокачественных лимфом других систем организма.

Самым частым вариантом экстранодальной, то есть расположенной вне лимфоузлов, лимфомой является MALT-лимфома. В основном она имеет ограниченную локализацию, и поражение костного мозга при таком варианте течения заболевания выявляется только в 5% случаев.

MALT-лимфома преимущественно развиваются у тех людей, которые имеют в анамнезе хронические бронхо-легочные патологии или аутоаллергии – системную красную волчанку, болезнь Шегрена, рассеянный склероз. Эта опухоль имеет наименьшую степень злокачественности, но под влиянием некоторых (до конца не выясненных) причин может перерождаться в новообразование с агрессивным протеканием.

Используется в медицине и классификация лимфогранулематоза легких, этот вид лимфомы имеет несколько морфологических форм:

• Узловатый лимфогранулематоз выставляется, когда в легких выявляются несколько узлов, обычно их до 5. Чаще всего эти узлы локализуются в нижней доле органа, значительный их рост приводит к сдавливанию бронхов и тогда у больного отмечаются признаки абсцедирующей пневмонии или гнойного бронхита.
• Перибронхиальная болезнь Ходжкина характеризуется образованием гранулематозных тяжей, локализующихся в бронхах. Если эти разрастания затрагивают перегородки легочных альвеол, то развивается интерстициальная пневмония.
• Экссудативный лимфогранулематоз проявляется гранулематозной пневмонией.
• Милиарная форма болезни выставляется, когда гранулематозные узелки просовидной формы россыпью располагаются по всей легочной ткани.

Симптомы лимфомы легких

Лимфогенные онкологические новообразования легких развиваются достаточно долго, особенно это касается первичных опухолей. Бессимптомное протекание болезни у некоторых больных может тянуться на протяжении нескольких месяцев, у других занимает до десяти лет.

Первоначальными проявлениями лимфомы можно считать признаки, напоминающие банальную респираторную инфекцию, это недомогание, быстрая утомляемость, боли в мышцах, мигрень.

По мере прогрессирования злокачественного новообразования начинают появляться признаки обструкции бронхов или ателектаза, то есть спадения легких. Лимфома легких вызывает следующие симптомы:

• Кашель с незначительным количеством мокроты. На последних стадиях выделения становятся гнойно-кровянистыми.
• Одышку. Вначале она выражена при физических нагрузках, на поздних стадиях развития лимфомы может беспокоить постоянно.
• Кровохарканье.

Помимо признаков, указывающих именно на патологические изменения в легких, у больного выявляются симптомы, характерные при всех лимфомах. К их группе относят:

• Практически постоянную слабость и быстрое наступление усталости.
• Повышение температуры тела , не возникающее под влиянием инфекций или доброкачественных воспалительных изменений.
• Обильную ночную потливость.
• Снижение аппетита , похудение за короткий период.
• Кожный зуд.
• Опухолевидные образования в области лимфоузлов. Затронуты чаще всего оказываются лимфоузлы шеи, брюшной области, паховые. При их ощупывании болезненности не возникает. Отличительным признаком иногда является боль в лимфоузлах, фиксируемая после приема алкоголя. Такой признак выявляется у больных лимфомами Ходжкина.

Лимфомы способствуют и увеличению селезенки и печени. Растущие органы приводят к смещению остальных структур в брюшной области, и это вызывает дискомфортные ощущения, колики, распирающие боли.

Прогрессирование роста лимфомы легких приводит к метастазам в средостение, органах пищеварения, молочных железах, костном и спинном мозге, щитовидной железе, яичках. Соответственно этому появляется и клиника нарушений работы органа с лимфомой.

Плазмоцитома выявляется у больных редко и преимущественно она развивается у мужчин, подобная опухоль в большинстве случаев представляет собой узел, вокруг которого легочная ткань не изменена. Плазмоцитарная лимфома со злокачественным течением дает скудную клиническую картину заболевания и может развиваться годами.

Если такое образование одно, то после его удаления наступает полное выздоровление. При генерализованном процессе такой исход маловероятен.

Диагностика

Пациенту с признаками, не исключающими лимфому легкого, предлагают пройти комплексное обследование. В первую очередь назначается рентгенография грудной клетки, по снимкам выясняют, есть ли изменения в легких.

Для подтверждения или опровержения предполагаемого диагноза при выявлении атипичных образований в легких используют:

• . Послойное исследование легких позволяет определить точное расположение новообразование, его размеры, строение.
• Исследование биоптата. Материал для иммунногистохимического и цитологического получают при бронхоскопии или трансторакальным доступом.
• При необходимости делают биопсию лимфоузлов.
• показывают выраженность воспалительного процесса.
• Если предполагается, что опухоль первична, то проводят пункцию спинного мозга.

При подозрении на метастазирование назначают УЗИ внутренних органов. Лимфому легких необходимо дифференцировать от туберкулеза, бронхоальвеолярного рака, саркоидоза, лимфоидной гиперплазии с доброкачественным течением и еще от ряда сходных заболеваний.

Способы лечения

Онкологи лечение своим пациентам с лимфомами легких подбирают только после полного обследования. Задачей терапии является удаление новообразования и предотвращения появления метастазов в других органах.

Если лимфома изолирована и выявлена еще на локальной стадии, то обязательно назначается хирургическое вмешательство. Проводят лобэктомию, то есть удаление пораженной доли легкого, или пневмонэктомию – органа целиком.

До операции и после нее назначают несколько сеансов лучевой терапии , они необходимы для уничтожения имеющихся раковых клеток и для ограничения их роста и распространения в организме в последующем.

Лучевая терапия вместе с химиотерапией или полихимиотерапия вместе с Ритуксимабом (моноклональным антителом) необходимы в следующих случаях:

• Если лимфома двусторонняя.
• При генерализованном процессе.
• Высокой степени злокачественности образования.
• Агрессивном протекании болезни.

Лечение лимфом заключается и в назначении симптоматической терапии, направленной на устранения болевых ощущений, нарушений со стороны легочной системы.

Прогноз

Если у пациента установлена первичная MALT-лимфома, то врач может дать хорошие шансы на выздоровление.

Более 60% пациентов с этой формой лимфом живут после полноценного лечения не менее 5 лет. Неходжинские лимфомы со злокачественным течением, поражением обоих органов, метастазированием протекают тяжело и с этим диагнозом много пациентов, у которых быстро наступает летальный исход.