Что изучает фармакокинетика. Метаболизм (биотрансформация) лекарственных веществ в организме

В современной фармакотерапии особенно большое значение придаётся изучению фармакокинетики лекарственных средств, включающей определение скорости и полноты всасывания препарата при разных путях введения, в том числе при пероральном применении, связывания с белками плазмы (при всех способах введения), начала действия, времени достижения максимальной концентрации в плазме крови, периода полувыведения (Т 1/2), времени полного выведения (после прекращения введения препарата), путей выведения и количества препарата (в процентах), выводимого разными путями (в неизменённом виде или в виде метаболитов). Определение этих параметров и их сопоставление с динамикой терапевтического эффекта позволяет установить оптимальные дозы и режим (частоту, длительность) применения препарата, оценить (по сопоставлению доз и эффективности) преимущества разных препаратов, осуществить выбор наиболее приемлемого из них, корригировать дозировки в случаях нарушений функций внутренних органов и др.

Изучение в полном объёме фармакокинетических параметров для каждого больного в повседневной практике почти неосуществимо в силу сложности исследования и, иногда, недостатка необходимой аппаратуры - хроматографов, масс-спектрометров и т. д. Проводятся эти исследования в основном в клинико-фармакологических лечебных учреждениях и в экспериментальных лабораториях. Однако знание имеющихся данных о фармакокинетических параметрах применяющихся лекарственных средств необходимо каждому современному врачу.

К фармакокинетическим исследованиям примыкает изучение метаболизма лекарственных средств. Попадая в организм, большинство лекарственных средств подвергается метаболическим превращениям (фрагментированию молекул, гидроксилированию, восстановлению, деметилированию и др.). Лишь отдельные лекарства выделяются из организма в неизменённом виде. Образующиеся метаболиты (а их количество у разных соединений составляет от единиц до десятков) могут быть активными, малоактивными, неактивными, а в некоторых случаях и токсичными. Нередко основной фармакологический и лечебный эффект определяется активным метаболизмом, т. е. действует, собственно, не применяемое лекарственное средство, а продукт его метаболического превращения. В этих случаях используемое лекарственное средство рассматривается как «пролекарство».

Первыми пролекарствами были давно известные «старые» препараты. Гексаметилентетрамин (уротропин) действует, высвобождая в организме (в кислотной среде) формальдегид. Фенилсалицилат (салол) метаболизирустся с образованием фенола и салициловой кислоты, а первый сульфаниламидный антибактериальный препарат пронтозил («красный» стрептоцид) - активного метаболита сульфаниламида («белого» стрептоцида), полностью заменившего в качестве лекарственного средства пролекарство.

Пролекарствами являются различные современные лекарственные средства. Применяемый для лечения язвенного колита салазосульфапиридин метаболизируется с образованием активных сульфаниламидного и салицилового компонентов. Имипрамин имеет активный метаболит дезипрамин, применяемый в качестве самостоятельного антидепрессанта. Действующим веществом ингибитора АПФ эналаприла является его метаболит эналаприлат. Блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан образует активный метаболит, специфически связывающийся с АТ1-рецепторами, и т. д.

Метаболизм лекарственных средств осуществляется под влиянием различных ферментных систем организма. Особенно важную роль играют при этом микросомальные и другие ферменты печени, под действием которых происходит инактивирование (дезинтоксикация) лекарственных средств. При нарушениях функций печени её дезинтоксикационная способность может изменяться. Имеется ряд лекарственных средств, являющихся как «индукторами», так и «ингибиторами» ферментов печени, которые соответственно усиливают или подавляют метаболизм и дезинтоксикацию других лекарственных средств. К наиболее известным «индукторам» относятся барбитураты, а также дифенин, карбамазепин, рифампицин. Впервые «индукция» ферментов привлекла внимание в связи с развитием опасных кровотечений при применении барбитуратов одновременно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами (дикумарином и др.). Антикоагулянты назначали больным в дозах, необходимых для создания противосвёртывающего эффекта, но они были выше обычных, так как активность антикоагулянтов снижалась под влиянием барбитуратов. При отмене же последних и продолжении применения анти коагулянта в прежних дозах развивались тяжёлые геморрагические осложнения (вплоть до летальных исходов).

Сами антикоагулянты (производные кумарина), а также циметидин, изониазид, левомицетин, тетурам и ряд других лекарственных средств являются ингибиторами ферментов печени (в частности, усиливают действие пероральных гипогликемических препаратов, теофиллина, дифенина, β-адреноблокаторов и некоторых других лекарственных средств). Изучение влияния новых лекарственных средств на активность ферментов печени стало одним из важных элементов фармакокинетических исследований. Учёт этих особенностей играет важную роль при совместном применении (взаимодействии) разных лекарственных средств.

Фармакокинетика лекарственных средств.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственных средств в организме, то есть всасывание, распределение по органам и тканям, метаболизм и выведение. То есть, путь лекарственного вещества в организме от момента введения до выведения из организма.

Существуют разные пути введения лекарственного средства в организм. Их можно разделить на 2 большие группы: энтеральный (через желудочно-кишечный тракт), парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт). К энтеральным путям введения относят: пероральный (peros– через рот), сублингвальный (под язык), через зонд в желудок и двенадцатиперстную кишку, ректальный (через прямую кишку). К парентеральным путям введения относятся: накожный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, под оболочки мозга, ингаляционный, интрастернальный (в грудину). Каждый из путей введения имеет свои преимущества и недостатки.

Самый распространенный путь введения – это через рот (пероральный). Этот путь удобный, простой, не требуется стерильность препаратов. Всасывание лекарственного вещества идет частично в желудке, частично в кишечнике. Однако некоторые лекарственные вещества могут разрушаться под действием желудочного сока. В этом случае лекарственное вещество помещают в капсулы, которые не разрушаются желудочным соком. Под языком лекарственное средство всасывается быстро, минует печень и не вступает в контакт с содержимым желудка и кишечника (Нитроглицерин). При ректальном способе введения (суппозитории, клизмы) лекарственное вещество быстро всасывается, частично минуя печень. Однако, далеко не все препараты хорошо всасываются из слизистой прямой кишки, а некоторые препараты могут раздражать слизистые оболочки.

Из парентеральных путей введения чаще используют: под кожу, внутримышечный, внутривенный. Быстрый эффект наступает при внутривенном пути введения. Однако к трудностям парентеральных способов введения относят: болезненность укола, стерильность препаратов и шприцов, необходимость медицинского персонала для проведения инъекций.

Поступив в организм, лекарственное вещество должно всосаться. Всасывание (абсорбция) – это процесс поступления лекарственного вещества в кровеносную или лимфатическую систему из места введения. Основные механизмы всасывания: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Факторы, влияющие на всасывание лекарственного вещества при приеме внутрь: растворимость, лекарственная форма, pHжелудка и кишечника, активность ферментов желудочно-кишечного тракта, перистальтика желудочно-кишечного тракта, прием пищи, мальабсорбция, дисбактериоз.

После всасывания лекарственного вещества в кровь оно будет циркулировать там, в «свободной» или «связанной» форме. «Свободная» форма (не связана с белками крови) растворима в водной фазе плазмы крови. Эта форма легко проникает через стенку капилляров в ткани и оказывает фармакологический эффект. «Связанная» форма – это часть лекарственного вещества, которая связана с белками крови (чаще с альбуминами) и неспособна, проникать в ткани. Эта форма представляет собой как бы депо препарата и по мере выведения лекарственного вещества из организма отщепляется от белка и переходит в «свободную» форму. Следовательно: только «свободная» форма лекарственного вещества оказывает фармакологический эффект.

После всасывания в кровь лекарственное вещество подвергается распределению по органам и тканям. Распределение по органам и тканям чаще всего бывает неравномерным. Степень поступления в ту или иную ткань зависит от разных факторов: от молекулярной массы, от растворимости в воде и липидах, от степени диссоциации; от возраста, пола; от массы жировых депо; от функционального состояния печени, почек, сердца; от способности преодолевать гистогематические барьеры.

К гистогематическим барьерам относят: капиллярную стенку, гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, плацентарный барьер. Капилляры легко проницаемы для лекарственных веществ, так как стенка капилляров имеет широкие поры, через которые легко проходят водорастворимые вещества с молекулярной массой не больше инсулина (5 – 6 кДа). А жирорастворимые вещества диффундируют через мембрану клеток.

Гематоэнцефалический барьер – представляет собой капиллярную стенку, которая является многослойной мембраной (эндотелий, межуточное вещество и глиальные клетки головного и спинного мозга). Такая мембрана лишена пор. Через гематоэнцефалический барьер легко проникают липофильные вещества путем простой диффузии (например, тиопентал натрия – наркозное средство). Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) гематоэнцефалический барьер не проницаем. Гематоэнцефалический барьер гипоталамуса, гипофиза отличается повышенной проницаемостью для лекарственных веществ. Проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается при менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах. Некоторые лекарственные препараты (кофеин, эуфиллин, лидаза) повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Гематоофтальмический барьер отделяет кровь капилляров от внутриглазной жидкости в камерах глаза. В камеры глаза хорошо проходят липофильные препараты.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. На ранних стадиях беременности наблюдается большая порозность этого барьера и многие лекарства легко проникают в плод. Затем этот барьер «укрепляется» и приобретает свойства липидной мембраны. Но с 33 – 35-й недели беременности истончается плацента и значительно повышается проницаемость плацентарного барьера. Это создает опасную ситуацию для плода. Не проникают через плацентарный барьер крупномолекулярные вещества (инсулин, полиглюкин), а также гидрофильные ионизированные молекулы: миорелаксанты, ганглиблокаторы.

Следующий этап фармакокинетики – это элиминация лекарственного вещества. Элиминация (от латинского eliminatum– удалять) – удаление лекарств из организма путем биотрансформации и экскреции.

Биотрансформация – это метаболическое превращение лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы, то есть уменьшается растворимость в липидах и возрастает растворимость в воде. Полярные метаболиты пригодны к удалению из организма. Для примера хочу сказать, что если бы не было метаболизма, то одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет. Биотрансформация лекарств чаще всего (90 – 95%) происходит в печени, реже в слизистой оболочке кишечника, почках, легких, коже, в крови. Наиболее изучен метаболизм лекарств в печени. Метаболизм в печени происходит: либо в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с помощью микросомальных оксидаз смешанной функции либо вне эндоплазматического ретикулума (в митохондриях) с помощью немикросомальных ферментов.

Можно выделить 2 фазы биотрансформации. Первая фаза включает 3 реакции:

окисление

восстановление

гидролиз

В процессе этих реакций молекулы субстрата приобретают полярные группы (гидроксильные, аминные и другие), в результате чего метаболиты лекарственных веществ становятся водорастворимыми и пригодными для выведения. Приведу несколько примеров биотрансформации лекарств. Окислению подвергаются: алкоголь, фенобарбитал, морфин, эфедрин, хлорпромазин. Восстановлению подвергаются: пропранолол, хлорамфеникол, нитрофураны. Гидролизируют следующие лекарства: прокаин, новокаинамид, сердечные гликозиды.

Вторая фаза биотрансформации включает реакции конъюгации, (то есть соединения, синтеза). Лекарственное вещество или метаболиты первой фазы связываются с некоторыми эндогенными веществами и образуют различные конъюгаты (соединения) с глюкуроновой кислотой (глюкоронизирование), уксусной кислотой (реакция ацетилирование), сульфатом, глицином, глутатионом, реакция метилирования по кислороду, азоту, сере. Иногда бывает так, то у одного и того же вещества наблюдается несколько этапов конъюгации: вначале (например) с глицином, потом – с глюкуроновой кислотой и так далее. В результате реакций конъюгации образуются водорастворимые вещества, которые быстро выводятся из организма. Примеры типовых реакций конъюгации: ацетилирование (сульфаниламиды, фтивазид, анестезин, прокаин), глюкуронизация (пропранолол, морфин, левомицетин), связывание с сульфатом (метилдофа, фенол), связывание с аминокислотами, с глицином (салициловая кислота, никотиновая кислота), метилирование: по кислороду (дофамин), по азоту (никотинамид), по сере (унитиол).

В результате биотрансформации лекарственные вещества меняют свою биологическую активность. Могут быть следующие варианты изменения их активности: потеря активности (инактивация) – наиболее частый вид, активация – это повышение активности. Например: фталазол после гидролиза превращается в активное вещество – норсульфазол; уротропин превращается в организме в активный формальдегид, витамин Д гидроксилируется в активный диоксивитамин «Д». Модификация основного эффекта, когда в процессе биотрансформации появляются другие свойства. Например, кодеин в организме частично деметилируется и превращается в морфин.

В процессе метаболизма под влиянием лекарственных средств может происходить индукция (усиление) или ингибирование (торможение) активности микросомальных ферментов печени. К препаратам-индукторам относят: фенобарбитал и другие барбитураты, зиксорин, рифампицин, димедрол, бутадион, стероидные гормоны, верошпирон и другие. При курсовом назначении этих препаратов-индукторов их метаболизм ускоряется в 3 – 4 раза К препаратам-ингибиторам метаболизма относят: эритромицин, левомицетин.

Следующий этап фармакокинетики – это выведение (экскреция) лекарственных веществ из организма. Это заключительный этап фармакокинетики. Лекарственные вещества и их метаболиты экскретируются разными путями: почками (чаще всего), через желудочно-кишечный тракт, легкими, кожей, железами (слюнными, потовыми, слезными, молочными).

Механизмы выведения почками: клубочковая фильтрация (пассивный процесс), канальцевая секреция (активный процесс), канальцевая реабсорбция (пассивный процесс). Клубочковой фильтрации подвергаются водорастворимые вещества с молекулярной массой до 5000 дальтон. Они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Пример фильтрации – стрептомицин. Канальцевая секреция лекарственных веществ и метаболитов происходит против градиента концентрации с затратой энергии. Могут секретироваться вещества, связанные с белками. Пример секреции: бензилпенициллин (85%). Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных отделах канальцев путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Благодаря реабсорбции пролонгируется (удлиняется) действие препарата (фенобарбитал, димедрол, диазепам).

Экскреция с желчью. Многие полярные лекарственные средства, имеющие молекулярную массу 300 и выше, могут выводиться с желчью через мембрану гепатоцитов, а также путем активного транспорта с помощью фермента глютатионтрансферазы. Степень связывания с белками плазмы крови значения не имеет. Неполярные лекарственные средства не экскретируются в желчь, но их полярные метаболиты довольно быстро попадают в желчь. Вместе с желчью лекарственные вещества попадают в кишечник и выделяются с калом. Некоторые препараты могут подвергаться в кишечнике деконъюгации с помощью кишечной микрофлоры. В этом случае эти препараты могут повторно всасываться (например, дигитоксин). Это явление называется энтерогепатическая (печеночно-кишечная) циркуляция.

Экскреция легкими. Некоторые лекарственные вещества могут выделяться частично или полностью через легкие. Это - летучие и газообразные вещества (например, средства для наркоза), этиловый спирт, камфора и другие.

Экскреция грудными железами. Некоторые препараты могут легко проникать в грудные железы и экскретироваться с молоком матери. В молоко легко проникают препараты, хорошо связывающиеся с жиром: теофиллин, левомицетин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, препараты лития. Возможны токсические эффекты проникающих в грудное молоко лекарственных средств на грудного младенца. Особенно опасны: противоопухолевые препараты, препараты лития, изониазид, левомицетин; препараты, вызывающие аллергию (бензилпенициллин).

Экскреция со слюной. Некоторые препараты могут попасть в слюну путем пассивной диффузии. Чем более липофильный препарат, тем легче он проникает в слюну. Если концентрация препарата в слюне корригирует с концентрацией его в плазме крови, то в этих случаях легко определять концентрацию препарата в слюне. Например, антипирин, пармидин. Частично выделяются со слюной: парацетамол, лидокаин, литий, фенацетин, хинидин, теофиллин, пармидин, антипирин, клофелин.

Термины фармакокинетики.

Элиминация – суммарная величина биотрансформации + экскреции. В результате элиминации лекарственное вещество теряет активность (метаболизирует) и выводится из организма.

Квота-элиминация (или коэффициент элиминации) – это суточная потеря препарата, выраженная в процентах к препарату, содержащегося в организме. Квота-элиминация: строфантина 50%, дигитоксина 7%. Эта величина важна для режима дозирования.

Период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) – это время, за которое концентрация препарата в плазме крови снижается наполовину (50%). Обозначается: Т½ в часах и минутах. Чем больше Т½, тем медленнее выводится препарат и его реже надо вводить в организм во избежаний побочных явлений. Эта величина зависит от: пути введения препарата, дозы, возраста; функции печени, почек.

Клиренс – это количественная оценка скорости экскреции лекарственных веществ. Почечный клиренс равен объему плазмы крови, который полностью очищается (освобождается) от лекарственного вещества за единицу времени (л/мин, мл/мин).

Общий клиренс – это объем плазмы крови, из которого за единицу времени выводится лекарственное вещество с мочой, желчью, легкими и другими путями. Это суммарная величина.

Важным параметром фармакокинетики является биодоступность лекарственного вещества – это доля введенной внутрь дозы вещества, которая поступает в общий кровоток в активной форме (в процентах). Биодоступность зависит от: полноты всасывания лекарственного вещества, степени инактивации в желудочно-кишечном тракте, интенсивности метаболизма при первичном прохождении через печень.

Вам надо знать 2 термина: первичное прохождение через печень лекарственного вещества, вторичное поступление в печень. «Первичное прохождение лекарственного вещества через печень» (или «метаболизм первого прохождения») применим для лекарственных препаратов, которые всасываются в желудке и тонком кишечнике, так как из этих органов лекарственное вещество попадает в воротную вену (venaeportae), а далее – в печень и только потом поступает в общий кровоток и разносится по органам и тканям. А оттуда лекарственное вещество вновь поступает в печень, где происходит окончательный метаболизм лекарственного вещества, то есть вторичное поступление в печень.

Таким образом, только при приеме лекарственного средства peros, оно дважды поступает в печень. при первом прохождении через печень может начаться метаболизм лекарственного вещества. Кроме того, некоторые лекарственные вещества начинают метаболизировать уже в желудке и кишечнике. весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в общий кровоток называется «пресистемной элиминацией». Биодоступность выражается в процентах. Если лекарственное вещество вводить внутривенно, то биодоступность будет почти всегда 100%. «Объем распределения» (Vd) – это параметр фармакокинетики, который характеризует степень захвата вещества тканями из плазмы крови (л/кг). Эту величину можно использовать для оценки характера распределения препарата в организме, то есть где больше накапливается вещество: в клетке или в межклеточной жидкости. Если объем распределения низкий (менее 1 – 2 л/кг), то большая часть препарата находится в межклеточной жидкости и наоборот. Знание величиныVdпригодится для оказания помощи при передозировке препарата.

10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

Положения Фармакокинетики

I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.). II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %). Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы). Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию. III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О 2 и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов). IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

Основные показатели фармакокинетики

лекарственных препаратов

– Константа скорости абсорбции(Ка), характеризующая скорость их поступле­ния в организм.

– Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их био­трансформации в организме.

– Константа скорости экскреции(Кex), характеризующая скорость их выведе­ния из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

– Период полуабсорбции (Т 1/2 , a) как время, необходимое для всасывания их поло­винной дозы из места введения в кровь (Т 1/2 , a = 0,693/Ка).

– Период полураспределения (Т 1/2 , a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

– Период полувыведения(Т 1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т 1/2 = 0,693/Кel).

– Кажущаяся начальная концентрация (С 0), которая была бы достигнута в плаз­ме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в орга­нах и тканях.

– Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых до­зах выделяют максимальную (Сss max) и минимальную (Сss min) равновесные концентрации).

– Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необхо­димо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концен­трации, равная кажущейся начальной (С0).

– Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризую­щие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

– Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фа­рмакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропор­циональна дозе, попавшей в системный кровоток.

– Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного крово­тока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма по­чечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его рав­новесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого пре­парата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномер­ных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведе­нием характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препа­ратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

Фармакодинамика - раздел, изучающий биологические эффекты веществ, их локализацию и механизм действия.

Основные Положения Фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами. II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.). III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные. IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Механизмы действия лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы . Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α 1 ,α 2 , β 1, β 2 .

Выделяют также H 1 - и Н 2 -гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток . Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Связь "доза-эффект"

Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а) высокой чувствительностью - способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

б) высокой специфичностью - способностью относительно редко давать "ложноположительные" результаты.

в) высокой воспроизводимостью - способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.

Показателем проницаемости ПБ для каждого вещест­ва может служить время, необходимое для установления равновесия между концентрацией его в крови мате­ри в плода. Большинство лекарственных веществ в организме плода не подвергаются химическим превраще­ниям вообще или метаболизируются в небольших коли­чествах. Поэтому после снижения их концентрации в крови матери (за счет метаболизма или экскреции) они могут через плаценту поступить обратно в организм женщины. Если препарат введен незадолго до родов, то он может остаться в организме плода и оказать отри­цательное действие на состояние новорожденного.

При токсикозе беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты воз­растает. В этих случаях через нее могут проникать та­кие вещества.которые в обычных условиях через плаценту не проходят.

Метаболизм лекарственных веществ в организме

Метаболизм (от греч. metabole - превращение, изме­нение) лекарственных веществ в организме - это их биотрансформация, изменение химической структуры. Комплекс вещество - циторецептор через некоторое время распадается, и вещество под влиянием ферментативных систем организма подвергается биотрансформа­ции, т. е. претерпевает ряд химических превращений, исчерпывает свою биохимическую активность и в виде метаболитов выводится из организма. В некоторых слу­чаях высокой активностью обладают не сами вещества, а их метаболиты.

Смыслом биотрансформации является дезактивация лекарственного вещества как чужеродного соединения. Главный детоксицирующий орган у высших млекопита­ющих - печень. Именно здесь и происходит основной объем дезактивации, хотя биотрансформация лекарст­венных веществ может протекать и в других органах почках, легких, крови и др.).

Биотрансформация лекарств в печени происходит обычно в несколько этапов. Прежде всего, вещество должно быть активно захвачено из крови клеткой пече­ни, поэтому в ней оно может быть в значительно боль­шей концентрации (в 50 и больше раз), чем в плазме.

В клетках печени обнаружено 4 типа цитозольных белков - лигандов, связывающих анионы, желчные кислоты, органические катионы и нейтральные соедине­ния.

Извлеченные печенью вещества могут пройти после­довательно два этапа химических превращений: мета­болическую трансформацию и конъюгацию.

Первый этап биотрансформации (метаболическая трансформация) - это превращение вещества за счет окисления, восстановления и гидролиза) происходит под влиянием ферментов монооксигеназной системы, главны­ми из которых являются цитохром Р-450 и никотина адениндинуклеотид фосфорилированный и восстановлен­ный (НАДФ. Н.). Цитохром Р-450 - большая группа изоферментов, взаимодействующих с разнообразными химическими веещствами, подвергая их окислительному деалкплированию, дезаминированию, декарбоксилиро-ванию и пр.

Окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, фенацетин, кодеин.

Процесс восстановления важен для метаболической трансформации хлоралгидрата, левомицетина, нитразе-пама и др. Процесс восстановления происходит под вли­янием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, ди-тилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (иовокаинамид, салициламид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.

Второй этап биотрансформации (конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоеди­нением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул биогенных соединений) заключается в образовании парных эфиров с гиалуроновой, серной, уксусной кислотами и конъюгатов с глутатионом, глицином и другими аминокислотами.

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансса-лицилаза, метилтрансфсраза, глутатионил-5-трансфераза и др. В процессе конъюгации могут происходить мети-лирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновоя кислотой (морфин, оксазепам), сульфата­ми (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т. д.

Образовавшиеся эфиры и конъюгаты характеризуются высокой растворимостью в воде, способствующей быст­рому их удалению из организма почками, и отсутствием (в подавляющем большинстве случаев) фармакологи­ческой активности.

Скорость и интенсивность этих биосинтетических про­цессов для разных веществ неодинакова. При патоло­гии печени они происходят значительно медленнее, тог­да вещество дольше остается в неизменном виде в ор­ганизме, вызывая более продолжительное действие. При повторных введениях такое вещество может накапли­ваться в организме - кумулироваться.

Биотрансформация лекарственных веществ в печени детей младшего возраста, особенно первых месяцев жиз­ни, отличается от таковой у взрослых в качественном и количественном отношении.

Активность глюкуронидазной системы, приводящей к образованию глюкуронидов "И, тем самым, к оконча­тельной детоксикации лекарств, развита недостаточно не только у грудных детей, но и у детей дошкольного и школьного возраста. Глюкуронидазная система, как уже было отмечено, состоит из четырех ферментов: нуклеотиддифоефокиназы, уридинтрансферазы, дегидро-геназы уридиндифосфоглюказгы и глкжуронилтранефера-зы. Два последних фермента у новорожденных функцио­нируют еще весьма слабо. Естественно, что это задер­живает и инактивацию значительного ряда лекарств, и их выведение из организма. Значительно медленнее про­исходит «нактивация левомицетина, подвергающегося на первом этапе восстановлению, а затем глкжурониза-ции. Медленнее биотрансформируются индометацин, бу-тамид, амидопирин, сибазон, канамицин, гентамицин, оксазепам, фенобарбитал, дифенин, теофпллнн, кофеин и др.

В печени плода п новорожденного могут образовы­ваться необычные метаболиты лекарств, в норме не вы­явленные у взрослого человека. У новорожденных парааминобензойная кислота (ПАБК.) превращается в ацетил-ПАБК, а у старших детей соединяется с глицином и превращается в парааминогиппуровую кислоту.

Образование же сульфатов (парацетамола и др.) у новорожденных происходит достаточно, но в процессе постнатальной жизни глюкуронизация становится пре­обладающей (по крайней мере для некоторых веществ).

При некоторых патологических состояниях конъюгационная функция печени нарушается, например, при функциональной гипербилирубинемии, хроническом ге­патите. Некоторые лекарственные вещества, например, антибиотики группы тетрациклинов, левомицетин, могут ухудшать эту функцию. В то же время глюкокортико-иды, инсулин стимулируют обезвреживающую функцию печени, что используют при лечении острых отравлений у детей. Но этот же эффект гдюкокортикоидов может иметь и нежелательные последствия, т. к. ускоряет инак­тивацию ряда лекарств в организме, снижает их эффек­тивность.

Выявлен ряд негормональных лекарств, которые спо­собны усиливать синтез ферментов в печени и повышать ее активность. Так, прием фенобарбитала в течение 2-3 дней приводит, к более интенсивному захватыванию из крови и удержанию печенью химических веществ, их глюкуронизации и экскреции с желчью. У новорожден­ных этот стимулирующий эффект сохраняется 3-4 не­дели, а у взрослых - только 5-7 дней.

Аналогичное стимулирующее действие на печень спо­собны оказывать дифенин, бутадиен, и в несколько мень­шей степени - кордиамин, камфора, кофеин, теофиллин, рифамшицин и др.

По интенсивности метаболизма лекарств органы мож­но условно расположить друг за другом в убывающем порядке: печень > желудок > кишечник > почки > легкие > кожа > мозг. Однако, некоторые вещества в легких и др. органах могут мстаболизироваться ско­рее, чем в печени.

Выведение лекарственных веществ из организма

Лекарственные вещества выделяются из организма различными органами и тканями: почками, печенью, мо­лочными железами, слизистой оболочкой.пищевого ка­нала, слезными железами, легкими. Из всех выделяющих органов только почки и печень обладают наиболее вы­раженной способностью к активному транспорту экскретируемых веществ.

Выведение почками лекарств) и их метаболитов может" осуществляться путем фильтрации в клубочках и актив­ной экскреции (секреции) в канальцах.

В клубочках почек фильтруются жидкая часть плаз­мы крови п растворенные в ней химические вещества, как ионизированные, так и неионизированные. Не про­ходят через стенку почечных капилляров только лекар­ственные вещества, связанные с белками плазмы, или крупные молекулы с молекулярной массой больше 5000 - 10000 (например, полиглюкип). Интенсивность клубочковой фильтрации находится в прямой зависимо­сти от величин свободной фракции лекарственного ве­щества и гидростатического давления в сосудах почек, (определяемого работой сердца, общим периферическим сопротивлением сосудов н резнстентностью сосудов клубочка почек), составляющего примерно 60% от ар­териального давления.

Касаясь печени, как органа выведения лекарственных веществ, следует помнить, что мембраны гепатоцитов обладают высокой пропускной способностью и проница­емы для большинства молекул и ионов, имеющих мень­шие размеры, чем молекулы белка. Поэтому многие ве­щества содержатся в желчи примерно в тон же концент­рации, что и в крови. Но высокополярные соединения (такие,как конъюгаты) выделяются в желчь путем ак­тивного чрезмембранного транспорта. Кроме того, в желчь, выделяется и ряд неизменяемых лекарственных веществ.

ПОНЯТИЕ О ЛЕКАРСТВЕ И ЯДЕ

Продукты растительного, животного и минерального происхождения применялись в качестве лекарственных средств с древних времен н применяются в настоящее время.

Материалистическая философия как метод познания открыла новые перспективы в оценке эффективности ле­карственных средств, в понимании их природы и меха­низма действия на организм животных и человека. Боль­шое значение имело введение в научную практику как основу познания эксперимента, позволяющего отделить заблуждение от истины.

Краеугольный камень учения о лекарстве - положе­ние материалистической биологии о единстве организма и среды, которое гласит, что каждый организм для сво­его нормального развития и жизнедеятельности требует определенного комплекса факторов, которые его поро­дили и которые необходимы для построения тела и об-ме"на веществ. Изменение взаимосвязи между организ­мом и условиями окружающей его среды сопровожда­ется различными нарушениями жизнедеятельности ор­ганизма. Общее представление о принципах нарушения Жизнедеятельности организма создает объективные методологические предпосылки для понимания сущнос­ти о лекарстве и яде.

Если, болезнь возникает вследствие выпадения из комплекса необходимых условий одного или нескольких компонентов, а в роли лекарственного вещества высту­пают эти же компоненты, то назначение этих компо­нентов будет приводить к компенсации. Например, од­ним из компонентов комплекса необходимых условий является йод в количестве 400-500 мкг в сутки. Если содержание йода в пище или в воде уменьшается, а тем более если он вовсе отсутствует, развивается эндемиче­ский зоб. Следовательно, в этих эндемических участках в качестве эффективного средства профилактики и лече­ния данного заболевания будет являться йод, добавля­емый в соль или в воду. В данном случае это вещество, как один из факторов внешней среды, после специальной обработки выступает уже в новом качестве - ста­новится лекарством. Подобными веществами среды яв­ляются и витамины.

Различные нарушения жизнедеятельности организма возможны не только при расстройстве его взаимосвязи с условиями внешней среды, но и при изменениях внут­ренней среды организма.

Нормальная жизнедеятельность организма возможна только при относительном постоянстве условий внутрен­ней среды - гомеостазе. При недостатке или выпаде­нии одного из его компонентов также могут возникать различные формы патологии. В таких случаях необхо­димо компенсировать недостаток этих компонентов ис­кусственным введением нх в организм, но уже, в качест­ве лекарственных средств.

Однако нарушение жизнедеятельности организма возможно не только в случае дефицита того или иного фактора в комплексе необходимых условий, но и при чрезмерном воздействии на организм адекватных усло­вий или же чужеродных агентов, которые не являются необходимыми для нормальной жизнедеятельности. В этих случаях используют самые разнообразные вещест­ва.

Таким образом, лекарством можно назвать любое ве­щество минерального, растительного, животного, синте­тического или полусинтетичеокого происхождения, кото­рое может быть использовано для целенаправленного воздействия на организм человека или животного с целью профилактики заболеваний и лечения больных.

При оценке фармакологических свойств лекарствен­ных веществ нужно иметь в виду, что характер их био­логической активности в каждом конкретном случае оп­ределяется не только качеством, но и дозой, т. е. пере­ходом количества в качество. Материалистическая диа­лектика, в отличие от метафизики, учит, что нечто, при определенных условиях, может переходить в свою про­тивоположность и наоборот.

Однако, одно и то же лекарственное вещество в за­висимости от дозы может оказывать как благотворное, так и вредное влияние, т. е. может становиться ядом. Этому закону подчиняются все лекарственные средства, применяемые в практической медицине с древнейших времен. Выдающийся древнеиндийский врач Сушрута, касаясь источника и природы лекарственных веществ, писал: «Мы живем в мире лекарств. В руках невежды лекарство - яд и по своему действию может быть срав­нимо с огнем, в руках же людей сведущих оно уподобля­ется напитку бессмертия». Например, южноамерикан­ские индейцы давно подметили свойство кураре при по­падании в кровь вызывать обездвиживание животного и даже смерть. Они изготовляли из кураре мазь, кото­рой намазывали кончики стрел, используемые на охоте. Отсюда название этого вещества - «стрельный яд». Небольшие дозы кураре, а чаще всего его искусствен­ные аналоги и заменители (диплацин, дитилин и др.) широко применяются в современной медицине при ком­бинированном наркозе с целью временного расслабле­ния скелетной мускулатуры. Таким образом, правиль­ное представление о фармакологическом действии лекар­ственного средства можно составить только при диалек-тико-материалистическом подходе к оценке взаимодей­ствия организма и окружающей среды.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Главная цель фармакологии - изучение первичной фармакологической реакции, т. е. изучение явлений, ко­торые отражают самые начальные этапы взаимодейст­вия лекарственного вещества и организма. Современ­ная фармакология изучает качественные и количественные сдвиги в деятельности организма на молекулярном, клеточном, органном и системном уровнях при введе­нии лекарств.

Так фармакодинамика - это фармакологический эф­фект, возникающий при действии лекарственного веще­ства на организм. Первичная фармакологическая реак­ция, возникающая на месте взаимодействия лекарства с рецептором, является только пусковым звеном в дейст­вии лекарственного вещества. Оно перерастает в слож­ный многокомпонентный и многоступенчатый процесс на. системном уровне, уровне организма. Изучение вот это­го комплекса возникающих реакций во всей совокупно­сти и динамике определяет содержание понятия, «фар­макодинамика». Фармакодинамика включает в себя вопросы о видах и характере действия лекарств, меха­низмах их действия и факторах, влияющих на фармако­логический эффект. (Виды, характер и механизмы дей­ствия лекарственных веществ на организм: изменение чувствительности организма на лекарственные вещества при их повторном введении; комбинированное действие лекарственных веществ; виды синергизма и антагонизма необходимо изучить самостоятельно по учебнику «Фар­макология» под ред. А. Д. Харкевича, 1987. стр. 46 - 63).

Однако, значение физико-химических свойств и хими­ческой структуры для действия лекарственных веществ на организм нам необходимо рассмотреть сейчас.

Возможность первичной фармакологической реакции в клетке определяется двумя обстоятельствами. Во-пер­вых, молекулы лекарственного вещества должны ока­заться в непосредственной близости к циторецепторам. "Во-вторых, возможность взаимодействия молекул лекарственного вещества и циторецепторов определяется воз­можностью образования между взаимодействующими молекулами химических связей определенного типа (вандерваальсовых, водородных, диполь-дипольных, ионных).

Рассматривая зависимость действия лекарственного вещества от его физических свойств следует помнить и это надо знать, что «тела не действуют (не активны), если они не растворены или не растворимы», т. е. лекар­ственные вещества могут проявлять свою биологическую активность только в растворенном состоянии. Раствори­мость вещества зависит, с одной стороны - от его хи­мического соединения, с другой стороны - от природы растворителя. Известно, что неполярные соединения хо­рошо растворяются в неполярных или малополярных растворителях (эфире, хлороформе, этиловом спирте, жирах) и плохо растворяются в воде, являющейся по­лярным соединением.

Напротив, полярные соединения хорошо растворимы в воде. Если в организме неполярные соединения превра­щаются в полярные, например путем образования в его молекуле ОН- или СООН-групп, оно приобретает хоро­шую растворимость в воде.

Растворимость в воде улучшается также при иониза­ции вещества в кислой среде желудка (алкалоиды), в щелочной среде кишок (барбитураты) или при физиоло­гическом РЬ крови (многие алкалоиды).

Фармакологическая активность полярных и неполяр­ных соединений различна. Неполярные соединения легко растворяются в липоидах и поэтому свободно проника­ют через биологические барьеры: кожу, слизистую обо­лочку, ГЭБ, богатую липидами цитоплазматическую мембрану, плацентарный барьер и др.

Полярные соединения, а тем более ионизированные, плохо проникают через физиологические барьеры. Они могут вообще не попадать в кровь, например, через ко­жу или слизистые оболочки, а будучи введенными (Не­посредственно в кровь, - плохо или вообще не посту­пать в некоторые ткани, например в ЦНС. При введе­нии таких веществ эффект действия окажется незначи­тельным.

Таким образом, физические свойства вещества (агре­гатное состояние, молекулярная масса, растворимость) определяют характер, силу и скорость действия лекарст­венного вещества не только прямо, но и косвенно, по­скольку именно от физических свойств вещества зави­сит лекарственная форма, пути введения, способность всасывания, распределения в организме, скорость био­трансформации и выведения введенного вещества или его метаболитов из организма.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ОТ ЕГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ

Всасывание, распределение, метаболизм, фармаколо­гический эффект и выведение лекарственного вещества из организма зависит от его химического строения, от характера и последовательности атомов в молекуле.

Замена одного атома в молекуле фармакологически ак­тивного вещества другим может сопровождаться су­щественным изменением активности.

Так, адреналина гидротартрат в своей химической структуре имеет три гидроксильные (ОН-) группы, рас-положеные у бензольного кольца и боковой цепочки, а эфедрина гидрохлорид имеет лишь только одну гидрок-сильную группу, и это уже сказывается на способности препаратов проникать через ГЭБ. Эфедрина гидрохло-1

рид проникает через ГЭБ быстрее, и, кроме того, оказы­вает

наиболее выраженное центральное фармакологическое действие. Другой пример:

Теофиллин

Кофеин, в своей химической структуре, имея три ме-тильных (СНз) группы, оказывает преимущественно центральное действие, в то время как теофиллин (так­же относящийся к ксантинам) при наличии двух метиль-ных групп действует преимущественно на периферичес­кие ткани и органы организма животного и человека.

Фармакологическая активность вещества зависит не только от характера и последовательности атомоз, но и от пространственного положения в молекуле относитель­но друг друга, т. е. от пространственной изомерии (сте-реоизомерии) молекул: оптической, геометрической, конформационной.

Таким образом, выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активно­стью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставле­ние оптимальных структур для разных групп соедине­ний с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецеп­торов, с которыми взаимодействуют данные лекарствен­ные средства.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Прямое резорбтивное действие любого лекарственно­го вещества зависит от его концентрации в крови и тка­нях организма. Концентрация вещества в крови возрас­тает с увеличением дозы. Как уже отмечалось раньше, лекарственные вещества распределяются, разрушаются (метабодизируются), связываются с составными частя­ми крови, с рецепторами организма и выводятся из него. Поэтому не все количество введенного вещества дости­гает места своего прямого специфического действия. Доза определяет концентрацию лекарственного вещест­ва, входящую в соприкосновение и во взаимодействие с живым веществом, и тем самым обусловливает интен­сивность процесса, составляющего содержание первич­ной фармакологической реакции, т.е. «силу» действия лекарства. От дозы лекарственного вещества зависит не только интенсивность, но и характер его действия. По­вышая количество введенного в организм лекарства, можно достигать не только количественного нарастания фармакологического эффекта, но и качественного его изменения.

При введении весьма малых доз лекарственного ве­щества действие его может вовсе не обнаруживаться и не сказываться на течении физиологических процессов. Действие лекарства начинает проявляться только при достижении какой-то «пороговой» дозы. Эту дозу на­зывают минимальной действующей.

Дозы лекарственного вещества, превышающие мини­мальную действующую, которые могут служить для ле­чебных целей и в которых лекарственное вещество не вызывает патологических отклонений в жизнедеятель­ности организма, называют лечебными или терапевтиче­скими дозами (средние терапевтические, максимальные терапевтические дозы). Более высокие дозы, при кото­рых могут проявляться патологические изменения, но­сят название токсических доз. В свою очередь токсиче­ские дозы можно подразделить на два вида доз - ми­нимальную токсическую, вызывающую незначительные патофизиологические изменения, и максимальную токсическую ЛД50, ЛД100. вызывающую летальный исход.

Таким образом, одно и то же вещество, в зависимости от того, в какой дозе оно введено, может быть и лекар­ственным веществом, и ядом.

Совершенно очевидно, что в лечебной практике могут быть использованы лишь те дозы лекарственного веще­ства, которые лежат в диапазоне между минимальной действующей и минимальной токсической дозами. Этот) диапазон называют широтой терапевтического действия лекарственного вещества или это соответствует терапев­тическому индексу, представляющему собой отношение минимальной смертельной дозы к минимальной терапев­тической.

Поэтому в экспериментальной фармакологии для ко­личественной оценки фармакологической активности и токсичности определяют на основании экспериментов. Терапевтический индекс равен:

где ЛД5о соответствует 50% гибели животных при вве­дении средней смертельной дозы лекарственного вещест­ва; ЕД5о - у 50% экспериментальных животных про­явился первичный фармакологический эффект при введе­нии средней эффективной дозы. Однако эти параметры, вычисленные на основании опытов на животных, не мо­гут быть перенесены на человека. Ориентировочные дан­ные об эффективных и токсических дозах фармакологи­ческих веществ применительно к человеку могут быть получены только из клинических наблюдений.

Кроме этих доз следует выделить еще несколько: выс­шую разовую дозу, высшую суточную, ударную, курсо­вую. Последнюю особенно следует учитывать при при­менении химиотерапевтических средств. Высшие тера­певтические дозы (разовые и суточные) ядовитых и сильнодействущих веществ приведены в Государствен­ной фармакопее СССР.

ФАРМАКОКИНЕТИКА (от греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср-вом в . Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, и экскреция (выведение).

Основы фармакокинетики создавались учеными разных специальностей в разл. странах. В 1913 нем. биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили ур-ние кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания лек. ср-в (см. ). Швед, физиолога Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных ур-ний при анализе разл. способов введения лек. ср-в. Амер. физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистич. моментов для оценки параметров фармакокинетики по эксперим. данным. Основы лек. ср-в были заложены англ, биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). Практич. аспекты применения фармакокинетики для фармако-терапии разрабатывали К. Лапп во (1948-56), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (I960) и Ф. Дост (1953-68) в (последний - автор термина "фармакокинетика").

Развитие фармакокинетики до нач. 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствит. и селективных методов анализа микроконцентраций лек. B-B в . средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьева и В. П. Яковлева.

Ф армакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путем исследования зависимости терапевтич., токсич. и побочных эффектов лек. ср-в от их в месте действия или в анализируемой . среде (чаще всего в ) и расчету оптим. режимов введения препаратов для создания и поддержания оптим. лек. B-B.

Для определения микроконцентраций лек. B-B и продуктов их используют , спектральные, иммунохим., радиоизотопные и др. методы.

Всасывание. Во всех случаях, когда лек. ср-во вводится не в сосудистое русло, оно попадает в путем всасывания; в случае твердой формы сначала происходит (высвобождение), а затем лек. в-ва проникают в системный кровоток, чаще всего путем простой из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. T. наз. пролонгированные (ретардированные) лек. формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лек. в-ва в .

При приеме внутрь лек. в-ва основного характера () всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лек. формы всасываются из ротовой полости, ректальные -из прямой кишки), лек. в-ва нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (т. наз. биодоступностью). Степень всасывания - кол-во лек. в-ва (в % или в долях), к-рое попадает в при разл. способах введения. На всасывание сильно влияют лек. форма, а также др. факторы. При приеме внутрь многие лек. в-ва в процессе всасывания под действием (или к-ты желудочного сока) биотранс формируются в , в результате чего лишь часть лек. в-в достигает кровяного русла. Степень всасывания лек. в-ва из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приеме лекарства после еды.

Влияние лек. форм на всасывание, пути и способы введения лек. ср-в изучает спец. раздел фармакокинетики- "биофармация".

Распределение по органам и . В лек. в-во распределяется между , межклеточной и . Распределение зависит от относит. сродства лек. в-ва к биомакромолекулам и . Необходимое условие реализации фармакологич. действия лек. в-ва - его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лек. в-ва в индифферентные снижает действующую и может привести к нежелат. побочным эффектам (напр., к ).

Для количеств, оценки распределения лек. в-ва делят на его начальную в ( , сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистич. моментов. Получают условную величину объема распределения (объем , в к-ром нужно растворить , чтобы получить , равную кажущейся начальной ). Для нек-рых водорастворимых лек. в-в величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему , внеклеточной или всей водной фазы . Для жирорастворимых лек. ср-в эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем благодаря избират. кумуляции лек. в-ва жировыми и др. .

Экскреция. Лек. в-ва выводятся из с , калом, потом, слюной, с выдыхаемым . Выведение зависит от скорости доставки лек. в-ва в выделит. орган с и от собственно выделит. систем. Водорастворимые лек. в-ва выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраич. суммой трех осн. процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна своб. лек. в-ва в ; канальцевая реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для нек-рых орг. , и амфотерных соед.; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лек. в-в. Полярные лек. в-ва с мол. м. более 300 выводятся преим. с и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку и отношению лек. в-ва в и . Остальные пути выделения менее интенсивны, но м. б. исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лек. в-ва в слюне, поскольку в слюне для мн. препаратов пропорциональна их в , исследуют также лек. в-в в грудном , что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Математические модели. Для обработки и интерпретации фармакокинетич. эксперимента используют разл. варианты мат. . В т. наз. компартментальной (частевой, камерной) модели представлен как совокупность взаимосвязанных абстрактных частей (камер), между к-рыми и внутри к-рых происходят процессы распределения, и выведения лек. в-ва. При условии, что скорости этих процессов пропорциональны (или кол-ву) лек. в-ва в той части, где этот процесс происходит, изменение определяется ур-нием:

где n - число камер модели, A ij - предэкспоненциальные множители, a j - , t - время.

Принципиальные недостатки такой модели - неопределенность понятия "часть", невозможность строгой числа частей и параметров, погрешности в статистич. оценках последних.

Для решения задач прикладной фармакокинетики широко используют методы системного подхода и теории вероятности. В первом случае систему - лек. в-во рассматривают как целое ("черный "). Для оценки параметров применяют принцип материального баланса, т. е. равенства между кол-вами поступившего и выведенного лек. в-ва (после однократной ) или достижения равенства скоростей поступления и выведения лек. ср-ва (при длит. введении):

F·D=CL·AUC; F·R = CL·C ss