Лечение центральных нейротрофических расстройств. Устранение нейротрофических нарушений различных иерар

О.А. ГРОМОВА, д.м.н., профессор Российский сотрудничающий центр "Нейробиология" Института микроэлементов ЮНЕСКО

В середине ХХ века на стыке молекулярной биологии и физической биохимии возникло направление исследований нейротрофичности. Направление не просто очень актуальное для неврологии, а архиважное, породившее горизонты надежд вместо общепринятой на тот период точки зрения о том, что "нервные клетки не восстанавливаются".

Предтечей для формирования столь революционного взгляда стали работы испанского нейроанатома и гистолога конца ХІХ века Сантьяго Рамон-и-Кахаля, описавшего цитоархитектонику мозга. По мере развития новых методов окрашивания (ученому принадлежит приоритет использования золота (Au) для окраски опухолей мозга) и постижения элементов нервной системы, на которые ранее исследователи не обращали внимания, Рамон-и-Кахаль получил новые данные, касающиеся структуры и функций нервной системы. К тому времени, когда большинство нейробиологов считали, что нервные волокна формируют сеть, Рамон-и-Кахаль смог проследить путь каждого волокна к специфической нервной клетке и обнаружить, что, хотя волокна от различных клеток идут в непосредственной близости друг от друга, они не сливаются, а имеют свободные окончания! Это открытие позволило ему стать главным проводником нейронной доктрины, теории, согласно которой нервная система состоит из многочисленных отдельных клеток. Ему же принадлежит предположение, что клетки обмениваются сигналами (электрическими, биохимическими). Впоследствии Рита Леви-Монтальчини (1952) предположила, а затем и подтвердила в эксперименте существование сигнальных факторов, трофических молекул нервной системы. Расшифровка генома не решила большинства задач неврологии, и поэтому определение протеомов мозга, составляющих около 50 % всех белков организма человека, позволит проследить биохимические маршруты неврологической патологии и определить целевые корректоры. Часть этих корректоров хорошо известна (пептиды, факторы роста нервной ткани, антиоксидантные ферменты, аминокислоты, ненасыщенные жирные кислоты, витамины, макро- и микроэлементы). Многие из этих веществ отвергнуты, так как не была подтверждена их эффективность, значимость других в процессах трофики мозга не была доказана.

Нейропротекторы имеют ноотропный компонент воздействия. Классификация, предложенная Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным (1998), показывает, насколько гетерогенна и значительна группа лекарств с ноотропным компонентом действия, применяемая в медицине. Исследование любого нейропротектора, в том числе синтетического происхождения, потенциально может открывать новые пути к управлению гомеостазом металлов в головном мозге. Микроэлементный баланс, в свою очередь, может оказывать воздействие на фармакокинетику и фармакодинамику нейропротекторов, иметь самостоятельное нейропротекторное действие.

Нейропротекция, рассматриваемая в качестве средства защиты нейронов при сосудистой патологии головного мозга, является важным аспектом фармакотерапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний ЦНС. Однако большое количество проведенных на сегодняшний день клинических испытаний "страдают" отсутствием удовлетворительных доказательств клинической эффективности. Некоторые "подававшие надежды" лекарства, такие как ганглиозиды, ряд антикальциевых препаратов (нимодипин) и большинство антагонистов NMDA-рецепторов, теперь отвергнуты, что связано либо с их недостаточной эффективностью, либо с неудовлетворительным соотношением риска и пользы. Обсуждается предполагаемое неблагоприятное влияние пирацетама на смертность в ближайшем периоде после ишемического инсульта (S. Ricci, 2002).

Новые нейропротекторные препараты, в том числе, GV150526, эбселен (селенсодержащий препарат), антагонисты глицина, Fos-фенитоин, агонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), например клометиазол, антагонисты рецепторов к аспартату (AMPA), кислый фактор роста фибробластов (bFGF), ингибиторы синтазы NO и агонисты серотонина (BAY3702), препараты лития, проходят III фазу клинических испытаний, а конотоксины, блокаторы медленных калиевых каналов, лазароиды, цитокины, регуляторные пептиды - в основном II доклиническую фазу испытаний. Многие из факторов роста (фактор роста нервов и нейроглиальный фактор роста), а также низкомолекулярные препараты, отобранные в скрининговых исследованиях западных компаний и показавшие свою эффективность in vitro, оказались абсолютно неэффективными в ходе клинических испытаний. Существует точка зрения, что причиной неэффективности является ГЭБ. Приоритетным направлением современной нейрофармакотерапии является создание новых эффективных методов доставки препаратов. "Biotech Australia" (группа проф. Greg Russell-Jones) запатентовала несколько универсальных методик трансмембранной доставки препаратов с использованием витамина В12, низкомолекулярных пептидов и липидных наночастиц, обеспечивающих проникновение через кишечную стенку тех препаратов, которые в отсутствие данных систем не адсорбируются вообще. Вероятно, что подобные системы могут использоваться и при лечении Церебролизином и другими нейротрофиками парентерального типа.

Одним из наиболее перспективных направлений применения нейротрофиков является синтез пептидов с потенциальными металлолигандными свойствами. В частности, карнозин является одним из низкомолекулярных пептидов, обладающих способностью связывать Zn и Сu и транспортировать их в мозг, особенно при интраназальном назначении (Trombley с соавт., 2000). Карнозин также может предупреждать апоптоз нейронов, вызванный нейротоксическими концентрациями Zn и Сu (Horning с соавт., 2000).

Одним из потенциальных способов введения нейротрофиков является их конвективная доставка в периферические нервы с использованием микроканюль (Lonzer с соавт., 1998). Изучается введение нейропептидов в виде ароматических композиций и растворов для капельного введения интраназально.

Церебролизин (FPF-1070) используется в неврологической практике более 15 лет и отвечает достаточно жестким требованиям нейропротекции не только в терапевтической, но и в педиатрической практике. Препарат прошел испытания у детей, начиная с периода новорожденности (0–1 мес. жизни). Многие вазоактивные и нейропротекторные препараты (кавинтон, препараты на основе экстракта гинкго билоба, инстенон) официально в России и за рубежом могут использоваться у пациентов старше 12–14 лет. Мультимодальное нейроспецифическое действие церебролизина установлено различными экспериментальными исследованиями; клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, проводившихся с учетом международных требований GCP в ряде международных центров. Два года назад церебролизин был зарегистрирован в США и Канаде в качестве препарата для лечения болезни Альцгеймера. Церебролизин представляет собой концентрат, содержащий низкомолекулярные биологически активные нейропептиды (лейэнкефалин, метэнкефалин, нейротензин, вещество Р, β-эндорфин и др.) с молекулярным весом, не превышающим 10 000 дальтон (15 %), и свободные аминокислоты (85 %). До недавнего времени все объяснения эффектов лекарства основывались на содержании в нем аминокислот как специфического питательного субстрата для головного мозга. Новые знания о нейропептидах и их высокой терапевтической активности привлекли к ним значительный интерес фармакологов. Вместе с тем природные нейротрофические факторы (фактор роста нейронов, нейротрофический цилиарный фактор и другие) при попытке использования в клинических испытаниях оказались неспособными проникать через ГЭБ, что потребовало использования инвазивных методов типа внутрижелудочковых инфузий испытываемых пептидов. Первые попытки внутрижелудочкового применения нейропептидов закончились осложнениями (гипералгезии и похудение) (Windisch с соавт., 1998). Низкомолекулярная фракция, полученная из коры мозга свиней, способна проникать через ГЭБ и предупреждает необходимость использования подобных инвазивных методик. Современная нейрохимия доказала, что нейропептиды несут основную нейротрофическую фармакологическую нагрузку (Церебролизин ЕО21, обогащенный пептидами до 25 %, в экспериментах оказывает больший клинический эффект, чем широко применяемый в клинике Церебролизин с 15% фракцией нейропептидов). Наличие низкомолекулярной пептидной фракции позволяет препарату относительно легко преодолевать ГЭБ и доходить непосредственно до нервных клеток в условиях периферического введения. В этом заключается отличие Церебролизина от фактора роста нервов, крупные молекулы которого с трудом проникают в ЦНС (Sugrra с соавт., 1993). Церебролизин является опосредованным ингибитором Са2+-зависимой протеазы кальпаина и обеспечивает активацию синтеза эндогенных кальпостатинов. Эффект Церебролизина на систему кальпаин - кальпостатин является многогранным и опосредованным через систему внутриклеточных антиоксидантов. Он зависит от присутствия в препарате нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами обратимой Cа2+-зависимой активации кальпаина и стабилизаторами цитоскелета нейронов (Wronski с соавт., 2000). Церебролизин обладает способностью нормализовывать пластический обмен в пресинаптических окончаниях и предотвращать нарушения продукции белка - предшественника амилоида (Mallory с соавт., 1999). Церебролизин тормозит активацию микроглии in vivo и in vitro (Alvarez с соавт., 2000; Lombardi с соавт., 1999), что способствует торможению иммуновоспалительных нарушений в мозге на последних этапах нейродегенеративной ремодуляции через торможение высвобождения цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и др. Данные современной нейрохимии свидетельствуют о наличии у Церебролизина свойств мембранопротектора, способного регулировать кальциевый гомеостаз, уменьшать нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (глутамата). Церебролизин также оптимизирует содержание эндогенной СОД в мозге и повышает тем самым эндогенный потенциал нервной ткани (Gonzalez с соавт., 1998).

Повышение научного и практического внимания к Церебролизину объясняется получением новых сведений о нейротрофических валентностях препарата в связи с проведением доказательных экспериментальных и клинических исследований по препарату (В.И. Скворцова с соавт., 2006).

Церебролизин улучшает транспорт глюкозы через ГЭБ (продукция GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes с соавт., 2000), тем самым увеличивая число жизнеспособных нейронов и продлевая время выживаемости последних после ишемии и гипоксии.

Sugita с соавт. (1993) выявили, что препарат способен ингибировать образование. ОН-радикалов при экспериментальной ишемии у мышей. Кроме того, была доказана способность Церебролизина защищать митохондрии нейронов от повреждающего воздействия лактат-ацидоза. Церебролизин имеет высокую общую активность СОД (О.А. Громова, О.И. Панасенко, 2000).

Церебролизин тормозит апоптоз нейронов и улучшает рост дендритов и аксонов (Satou с соавт., 2000).

Церебролизин содержит макроэлементы (МаЭ) и эссенциальные микроэлементы (МЭ) (О. Gromova с соавт., 1997), проявляет витаминную активность тиамина (витамина В1), фолиевой кислоты (О.А. Громова, Л.П. Красных, 2005), цинкобаламина, витамина Е, содержит до 100 короткоцепочечных пептидов (В.А. Третьяков с соавт., 2006), в том числе глутатион и тиролибериновые мотивы (С.А. Машковский, 2006; О.А. Громова с соавт., 2006).

В эксперименте Церебролизин повышает в гипоталамусе, центральной коре, обонятельных луковицах уровень Li, B, Se (О.А. Громова, А.В. Кудрин, С.И. Катаев, 2003–2005).

Назначение Церебролизина приводило к умеренному накоплению Se в обонятельных луковицах, гипоталамусе и лобной коре исследованных крыс (A. Kudrin с соавт., 2004).

Назначение Церебролизина приводило к избирательному накоплению Mn в лобной коре (A. Kudrin с соавт., 2004).

Церебролизин является непрямым блокатором кальпаина и действует через систему внутриклеточных антиоксидантов, что зависит от присутствия в составе препарата нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами Cа2+-зависимой активации кальпаина и деградации цитоскелета нейронов при нейродегенеративных и ишемических заболеваниях мозга (Wronski с соавт., 2000а; 2000б).

Модуляция микроэлементного гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов нейропротекторного эффекта Церебролизина.

Общепринятыми в практике являются два пути введения препарата. Внутримышечно Церебролизин применяется от 1 до 5 мл. В виде внутривенно-капельных инфузий: от 5 до 60 мл препарата развести в 100–250 мл физиологического раствора и вводить в течение 60–90 минут. В нейропедиатрической практике Церебролизин назначается по 1–2 мл (до 1 мл на 10 кг массы тела) внутримышечно. Проводятся исследования по эффективности назначения Церебролизина per os, путем метамерного введения в биологически активные точки и с использованием чрезглазничного электрофореза. Доказано, что доза 10–30 мл в/в в течение не менее 20 дней оказывает реабилитирующий эффект в восстановительном периоде инсульта (уровень доказательности А). При отсутствии судорожной готовности у детей с ДЦП, а также у больных с последствиями черепно-мозговой травмы применяют фармакоакупунктуру Церебролизином. Церебролизин в однократно назначенной пероральной дозе (30 мл) вызывал потенциацию α-ритма и параметров памяти, а также снижение медленного l -ритма коры (M. Alvarez, 2000). Данные результаты показывают, что оральное назначение Церебролизина может стать также эффективным методом введения и применения препарата при нейродегенеративной патологии. Исследование нуждается в оценке биодоступности Церебролизина при введении per os, так как известно, что многие нейропептиды подвергаются ферментативному расщеплению в ЖКТ.

Интраназальное введение элементсодержащих препаратов и нейропептидов, в частности Церебролизина, предложено и апробировано профессором Л.Б. Новиковой (1986). Такой путь введения, на наш взгляд, может иметь гораздо большие перспективы. Отсутствие ферментов, расщепляющих нейропептиды, на слизистой носа, хорошее всасывание МаЭ и МЭ в комплексе с нейропептидами обеспечивают быстрый транспорт нейротрофической композиции Церебролизина в мозг. Интраназальное назначение цинка сульфата (10-дневный курс) с последующим 10-дневным курсом интраназального введения Церебролизина приводило к 3-кратному возрастанию цинка в лобной коре и гипоталамусе и 4,5-кратному увеличению содержания цинка в обонятельной луковице крыс (A. Kudrin с соавт., 2004). В неврологической практике используется методика чрезглазничного электрофореза с Церебролизином, предложенная Бургиньоном (1984), что позволяет экономично и эффективно использовать небольшие дозы (1–2 мл препарата) на 1 сеанс физиотерапии. М.Р. Гусева с соавт. (2000) сообщила об улучшении зрительной функции у больных с нарушениями зрения при ретробульбарном назначении Церебролизина. Спектр патологий, при которых назначается препарат, достаточно изучен. Продолжается уточнение ноотропных эффектов Церебролизина и возможности его применения для улучшения памяти при сосудистых заболеваниях мозга (Е.И. Гусев, 2001; В.И. Скворцова, 2004) и у детей с трудностями обучения и умственной отсталостью (О.В. Бадалян, 1990; Н.Н. Заваденко, 2003). Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Церебролизина при болезни Альцгеймера (БА) (30 мл Церебролизина в 100 мл физиологического раствора 0,9% NaCl один раз в день 6 раз в неделю в течение 4-недельного периода) показало существенное улучшение когнитивных и общеклинических параметров функций мозга (Bae с соавт., 2000). Ruther с соавт. (1994, 2000) продемонстрировали стабильное улучшение когнитивных параметров у больных с деменцией альцгеймеровского типа через 6 месяцев после окончания терапии Церебролизином (30 мл 1 раз в день в течение 4 недель). Такой длительности сохранения позитивных результатов модификации психического состояния при болезни Альцгеймера не обнаружено ни у одного лекарственного препарата, предлагаемого для лечения деменции, кроме десферроксиамина (DFO). На модели трансгенных животных, на которых была воспроизведена альцгеймеровская патология, Masliah с соавт. (2000) установили, что Церебролизин в значительной степени снижает уровень амилоидогенных пептидов, запускающих процесс нейродегенерации при БА. Вызванное Церебролизином снижение синтеза амилоидогенных пептидов находится в прямой корреляции с сопутствующим улучшением способностей к обучению и функции памяти у больных с БА, а также с увеличением числа новых формирующихся синапсов. Три независимых исследования Церебролизина, проведенные в Центре по изучению старения, Монреаль, Канада, на 192 больных с болезнью Альцгеймера (Gauthier с соавт., 2000, Panisset с соавт., 2000), в Oнтарио, Канада (Molloy & Standish, 2000) и в Германии на 149 больных с болезнью Альцгеймера (Ruther с соавт., 2000), показали, что Церебролизин дает устойчивые позитивные результаты, сохраняющиеся до 3–6 месяцев после окончания терапии. Таким образом, большинство исследователей отмечают способность Церебролизина обеспечивать оптимальное питание мозга при цереброваскулярных нарушениях (M. Windisch, 1996; Е.И. Гусев, 2001; О.А. Гомазков, 2004; В.И. Скворцова, 2004). Важным является факт сохранения и развития, наращивания нейропротекторных эффектов Церебролизина после проведения курса лечения и их сохранения до 4–6 мес.

Макро- и микроэлементы - неотъемлемая часть нейротрофической системы мозга

В последние годы в области нейрохимии появились работы, посвященные проблеме влияния металлов на нервную систему. Становится очевидным, что нарушение обмена элементов является важным звеном в патогенезе некоторых заболеваний ЦНС. В свою очередь, при различных патологических процессах в нервной системе изменяется обмен металлов. При дефиците меди в препаратах синаптосом мозга существенно повышается связывание ГАМК мускариновыми рецепторами и снижается связывание бензодиазепина. Нейрональная память, реализующаяся через потенциалзависимый тип N-метил-D-аспартат-чувствительных рецепторов, регулируется магнием. По последним данным, в устье ионного канала рецепторов к глутамату расположен участок для связывания цинка.

МЭ - уникальная группа химических элементов, существующих в диапазоне ионных концентраций 10-8–10-10 mol × L-1 и входящих в состав подавляющего большинства кофакторов ферментов, факторов транскрипции и ДНК-обслуживающего аппарата.

Следует обратить внимание, что нервная и глиальная ткани с физиологической точки зрения обладают уникальными свойствами, которые определяют специфику функций МЭ в ЦНС:

нервная ткань содержит очень небольшой компартмент стволовых клеток, вследствие чего регенераторные и восстановительные способности нейронов чрезвычайно низки (в последние годы разработаны методы лечения нейродегенеративных заболеваний путем введения в поврежденный мозг культивированных стволовых клеток);

жизненный цикл нейронов чрезвычайно стабилен и иногда равен продолжительности жизни человека, в силу чего уровень естественной апоптотической активности нервной ткани мал и требует значительных антиоксидантных ресурсов;

энергетические и пластические процессы в нервной ткани протекают чрезвычайно интенсивно, что требует развитой системы васкуляризации, эссенциальных микронутриентов, МЭ и кислорода. Это определяет высокую чувствительность нервной ткани к продуктам оксидативного стресса;

высокая чувствительность мозга к различным токсическим продуктам эндогенного и экзогенного происхождения потребовала в процессе эволюции формирования высокоорганизованных структур гематоэнцефалического барьера, ограничивающего ЦНС от прямого поступления большинства гидрофильных токсических продуктов и лекарственных препаратов;

нервная ткань состоит на 96–98 % из воды, свойства которой определяют исключительно важные процессы поддержания объема нейронов, осмолярных сдвигов и транспорта различных биологически активных веществ.

Накопление аномальных белков угнетает митохондриальные функции нейронов. Несмотря на эволюционно предусмотренные особенности митохондриального генома, обеспечивающие его достаточно емкие адаптационные возможности (множество транскриптонов, сложный процессинг пре-мРНК, протяженные интронные и концевые некодирующиеся последовательности в мДНК и мРНК), накопление врожденных и приобретенных дефектов постепенно приводит к возникновению митохондриальной недостаточности. Круг заболеваний, особенно в детском возрасте, спровоцированных тяжелыми металлами и имеющих в своей основе вторичную митохондриальную дисфункцию, непрерывно расширяется.

Оптимизация содержания МЭ является перспективным средством уменьшения апоптоза, что открывает путь к созданию фармакотерапевтических подходов к лечению различных хронических заболеваний и опухолей нервной системы. Микроэлементы могут стать важным средством в стратегиях промоции здоровья, увеличения продолжительности жизни при сохранном интеллекте.

Роль отдельных МЭ в нейротрофических процессах. Обеспеченность МаЭ и МЭ, лечение элементсодержащими препаратами находит свое отражение в зеркале доказательной медицины.

Магний. На молекулярном уровне Mg участвует в формировании каталитических центров и в стабилизации регуляторных сайтов в составе многочисленных ферментов нервной и глиальных тканей, входит в состав глутаминсинтетазы (превращение глутамата в глутамин), γ-глутаминцистеинсинтетазы (контроль первой ступени синтеза глутатиона), холинэстеразы и т.д. Магнийсодержащие ферменты и ионы Mg2+ обеспечивают поддержание энергетических (каскад АТФ, транспортирование глюкозы в клетки) и пластических процессов (рибосомальный синтез нейроспецифических белков и липопротеидных комплексов) в нервной ткани. Mg участвует в процессах синтеза нейромедиаторов: норадреналина, тирозина, ацетилхолина, нейропептидов в головном мозге. Уровень Mg играет роль в регулировании баланса фракций липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов. В состоянии глубокой ишемии мозга происходит снижение содержания GluR2-субъединиц глутаматных рецепторов в коре (в тяжелых случаях - на 90–100 %). Это вызывает перевозбуждение и смерть нейронов, приводит к повышению проницаемости мембран для Са2+ и Na+, уменьшению митохондриального пула Mg2+, перемещению его сначала в цитозоль, а затем во внеклеточное пространство, что ведет к потере с мочой. В состоянии покоя устье АМРА-рецептора заблокировано ионами магния. При гипоксии АМРА-рецептор из устья теряет Mg2+, в нейрон направлено "шоковое" поступление Ca2+ (формируются "горячие пятна" в мозге), а участок для связывания Zn2+ лишается металла. Формируется свободный пул реактогенных, потенцирующих СРО в мозге ионов Zn2+. В постинсультном периоде сохраняющаяся диспропорция Mg: Ca и дефицит магния (ДМ) потенцируют процессы склерозирования и последующего фиброзирования очага поражения; усиленно продолжается кальцификация АСБ, утолщение интимы сосудов, создаются условия для повторных инсультов, ГТ (Е.И. Гусев, 2005).

Серия крупных рандомизированных статистических исследований подтвердила значение предшествующей инсульту гипомагнеземии (Bhudia, 2006), особенно у женщин (Song, 2005). Анализ за 12 лет наблюдений 39 876 пациенток 39–89 лет показал, что женщины, потреблявшие магния менее 255 мг/сут., достоверно чаще имели высокие цифры АД, кардиоваскулярные болезни, ишемический инсульт (ИИ), более высокую смертность (Song, 2005). При исследования уровня Mg в крови у 16 000 жителей Германии субоптимальный уровень (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при остром инфаркте миокарда, уровень магния в ПК снижается до 0,455 ± 0,023 ммоль/л при норме не менее 0,82 ± 0,09 ммоль/л, т.е. до 55 % от нормы. Низкий уровень магния - признанный фактор риска "финального тромбообразования" у больных с инсультом (Kumari KT, 1995). E.L. Ding в аналитическом обзоре "Оптимальная диета для профилактики инсульта" (2006) подчеркивает, что баланс Mg: Ca составляет основу профилактической работы по борьбе с инсультом, особенно у больных с артериальной гипертензией (АГ). Дефицит Mg наряду с поступлением трансгенных жиров (ТЖ), твердых насыщенных жиров (ТНС), хронического дефицита антиоксидантов, витаминов антигомоцистеинового блока (фолаты, пиридоксин, цианкобаламин) относится к большим диетическим факторам риска инсульта. При ДМ развиваются не только быстрые обменные изменения (аритмия, судороги, тики), но и медленные. Первыми при ДМ трансформируются сосуды сердца и мозга. В гипомагниевых участках эпителия создаются условия для избыточной компартментализации солей кальция на фоне нормального и даже пониженного поступления кальция в организм, но диспропорционального с магнием. Норма поступления Mg: Ca - 2: 1; лучше 3: 1 - 5: 1. Это возможно при включении в рацион зеленолистных растений (свежей зелени), водорослей, морской рыбы, орехов, ортомолекулярных солей магния второго поколения (магния лактата, оротата, аспарагината, глицината, цитрата, пидолата, лучше в комплексе с универсальным переносчиком Mg - пиридоксином).

Селен. Физиологическое поступление ультрамикроэлемента селена (Se) признано защитным фактором в борьбе с инсультом. Изучение роли Se в мозге привело к ряду важных открытий. Ионы Se активируют окислительно-восстановительные ферменты митохондрий и микросом, глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу, цитохром Р450, участвуют в синтезе гликогена, АТФ, в передаче электронов от гемоглобина к кислороду, поддерживают обмен цистеина, потенцируют работу α-токоферола, являются антидотом против тяжелых металлов в мозге (ртути, серебра, кадмия, в меньшей степени - свинца, никеля). В 1979 году было установлено, что селен входит в состав глутатионпероксидазы (GPX) - основного мембранного антиокислительного фермента - в виде остатка селеноцистеина (Se-Cys). Изоформа-6 экспрессируется в мозге, особенно в астроглии, и зависит от селена. При дефиците селена (ДС) у больных уровень Se в крови снижается позже, чем активность Se-GPX. Se необходим для регенерации фермента. Поэтому сниженная ферментативная активность Se-GPX - ранний маркер неблагополучия в обеспеченности мозга селеном (И.В. Саноцкий, 2001). Очень важны и другие представители селенсодержащих белков и ферментов. Тиоредоксинредуктаза, включая три цитозольные и две митохондриальные формы, максимально представлена в кислород-обогащенных органах (мозг, сердце, почки и др.). Для мозга не менее важна концентрация Se-содержащей йодтирониндейодиназы 2-го типа (мозг), 3-го типа (нейрон), Se-метионин-сульфоксидредуктазы (Se-протеин-R, мозг). При этом в целом селен играет критическую роль в функционировании ЦНС. Нейропротекторный потенциал Se реализуется через экспрессию Se-протеинов, которые вовлекаются преимущественно в регуляцию редокс-состояния нейронов и клеток глии при физиологических условиях и окислительном стрессе. Недостаточный уровень Se в мозге потенцирует нарушения функции и структуры нейронов, индуцированные эндогенными и патогенными воздействиями, приводящими к апоптозу и гибели нейронов, к нейродегенерации. Определяющим, если не единственным механизмом депонирования Se в ЦНС является экспрессия Se-протеина Р. В 2005 году R.F. Burk, A. Burk, H. Hill впервые представили референтные значения биомаркеров, рекомендуемые для оценки обеспеченности организма селеном: Se плазмы - 122 ± 13 мкг/л, Se-протеин Р - 5,3 ± 0,9 мг/л, GPX - 159 ± 32 ЕД/л. Для мозга особенно важными являются Se-GPX и особенно Se-протеин P. Выделено более 50 подтипов Se-протеина (R.F. Burk, 2005). Отклонения их обмена оказались разгадкой ключевых моментов биохимического маршрута ряда заболеваний. Уменьшение активности Se-BP1, или SELENBP1 (selenium-binding protein 1), патогмонично для шизофрении, при обострении снижается до критических цифр, при восполнении наблюдается улучшение состояния (Glatt и соавт., 2005). Другой Se-протеин - Se-протеин W оказался важным буфером против отравления мозга метилртутью (Kim и соавт., 2005). Снижение Se-протеина 15 (SEP15) сопровождает развитие мезотелиомы, а при его дотации рост опухоли подавляется.

Пищевой ДС приводит к значительному снижению (от 40 до 80 %) активности Se-зависимых ферментов в многочисленных тканях эпителиального, железистого и лимфоидного происхождения. В мозге активность Se-зависимых ферментов сохраняется на относительно стабильном уровне даже в условиях глубокого дефицита селена, в силу существования уникальной Se-транспортной системы ЦНС (белки, депонирующие селеноцистеин, Se-транспортный белок аппарата Гольджи и др.). Очевидно, что данное явление следует рассматривать как приобретенную в ходе эволюции защитную реакцию мозга в ответ на нестабильное потребление данного элемента с пищей (Allan с соавт., 1999; Gu с соавт., 1997, 2000; Нill с соавт., 1997; Romero-Ramos с соавт., 2000; A. Burk, 2005). При длительно сохраняющемся ДС концентрации Se остаются субнормальными только мозге, а при критическом уровне - в гипоталамической и гипофизарной областях мозга. С возрастом развивается дефицит селена у большинства людей. Это особенно проявляется у лиц пожилого возраста. Умеренный дефицит селена, который имеет некоторый уровень корреляции со снижением когнитивных параметров (данные 4-летнего исследования на 1166 добровольцах - EVA), отмечен у подавляющего числа пожилых обследованных (Berr с соавт., 1999). Назначение селена вызывает нормализацию метаболизма дофамина и предотвращает эффект токсических веществ, вызывающих паркинсонизм (Chen & Berry, 2003). Полиморфизм генов Se-глутатионпероксидазы (особенно дефекты генов, ответственных за синтез GPX-1, тRNK) для Se при эстрогензависимом раке груди является прямым маркером опухолевых заболеваний (рак груди 1-го типа (peast cancer gene 1): полиморфизмы 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC - маркеры при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях. Это значит, что с момента рождения имеет место угнетение метаболизма селена. В будущем актуальна ранняя профилактическая индивидуально подобранная работа по борьбе с инсультом в зависимости от вариантов генотипа. Исследование SELECT на 32 800 людях с назначением селена (продолжительность исследования - 7–12 лет) ставит задачей изучить эффект комбинированного назначения витамина Е и селена на долговременные параметры здоровья и риск развития болезни Альцгеймера (результаты еще не опубликованы). Однако уже сейчас завершено исследование S. Stranges с соавт. (2006), обнародованы результаты 7,6-летнего плацебо-контролируемого наблюдения за 1004 пациентами. Установлен высокий индекс корреляции (ИК) смерности у больных с инфарктом миокарда, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,61: 1,44), и ишемическим инсультом, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,76: 1,95).

В настоящее время проводится большое контролируемое исследование ингибитора нитритоксидсинтазы - глицерил тринитрата (влияние на синтез NO) и имитатора GPX - эбселена. Коррекция нативной Se-GPX маловыполнима, так как фермент очень трудно синтезировать (поскольку входящий в состав активного центра GPX селенцистеин кодируется специальным стоп-кодоном), кроме того, он лабилен, неусточив, стоит дорого. Поэтому имитаторы GPX более перспективны. Наиболее апробированы при инсульте эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-ОН) и его аналоги. Эбселен регулирует уровень восстановленной аскорбиновой кислоты в мозге, оказывает противовоспалительное действие. Эбселен уже используется в комплексной терапии острого ИИ в Японии. Потенцируют усвоение селена в мозге жирорастворимые витамеры каротиноидов (ликопин, бета-каротин и др.). В исследовании A.L. Ray (2006) у 632 женщин 70–79 лет штата Балтимор смерность от инсульта была выше в группе с низкой обеспеченностью селеном и бета-каротином. Коррекция баланса Se у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции. Оптимальная доза селена для профилактики ИИ и снижения смертности от церебро- и кардиоваскулярных заболеваний не должна превышать 200 мкг/сут. Дозы селена, превышающие максимально допустимый порог потребления (более 400 мкг/сут.), при длительном приеме могут стимулировать меланозависимый рак кожи.

Литий. Попытки воздействовать препаратами лития (Li) на воспалительный компонент ИИ и уровень простагландина PGA1 (маркер эксайтотоксичности в нервной ткани при ИИ) показали свою перспективность на уровне экспериментальных моделей инсульта (Xu, 2006). Ранее (Xu, 2005) уже доказано, что низкие дозы Li, как в моноварианте, так и в комбинации с каптоприлом были эффективны в профилактике подъема АД и возникновения ИИ у спонтанно гипертензированных крыс. Литий пролонгирует эффект ингибиции ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При артериальной гипертензии обнаружена гиперфункция Na+-H+- и/или Na+-Li+-обмена, т.е. натрий усиленно накапливается, а литий теряется. Мaddens с соавт. (2005) при обследовании пациентов старше 80 лет, страдающих биполярными расстройствами и получающих карбонат лития, обратили внимание на гипотензивный эффект Li в сочетании с низкими дозами тиазидных диуретиков, а также на существенное снижение частоты ИИ по сравнению с не получавшими терапию литием ровесниками. Литий стимулирует выработку фактора роста нервов.

Цинк. Неоднозначное влияние цинка на нейрохимические процессы отражены в обзорах "Два лица цинка в мозге" (Kudrine & Gromova, 2003) и "Дотация цинка: нейропротекция и нейроинтоксикация?" (C.W. Levenson, 2005). Назначение препаратов цинка, как и препаратов железа, дуалистично для биохимии мозга и может иметь негативные последствия. В остром периоде инсульта препараты цинка высвобождают Zn2+ в высоких дозах, что потенцирует эксайтотоксичнось, поэтому они не показаны. Напротив, Kitamara с соавт. (2006) на модели окклюзии средней мозговой артерии у крыс демонстрирует нейропротекторный эффект низких доз цинка. Физиологические дозы пищевого цинка (5–15 мг/сут.) необходимы растущему мозгу, так как его адекватное поступление с пищей - обязательное условие для становления и функционирования всех звеньев иммунитета, формирования когнитивной функции и нормальной работы ЦНС.

Железо. Под пристальным вниманием нейрохимии и неврологии находится обмен железа. Уникальные исследования в этом направлении начаты В.С. Райцесом (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Известно, что и недостаток, и избыток железа в нервной ткани приводит к эскалации прооксидантных процессов. Существенно сниженный уровень железа (соответствующий железодефицитной анемии) и его повышенный уровень - предикторы усиления процессов СРО в мозге. Глубокий дефицит железа вызывает нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина), миелина, приводит к развитию энергетического кризиса и может сочетаться с повышенным риском инсульта. Однако последние достижения молекулярной биологии и нейрохимии железа суммированы в аналитическом обзоре M.H. Selim и R.R. Ratan (2004) "Роль нейротоксичности железа при ишемическом инсульте". В чем же дело? "Уголовное дело" на железо касается в большей степени нарушений, связанных с качеством и количеством его специфических транспортеров в мозге - трансферрина (ТФ), ферритина. Основным транспортным белком для железа является ТФ. Нормальный человеческий ТФ представлен только одной изоформой. Однако при неврологических заболеваниях, опухолях, у больных хроническими гепатитами, особенно алкогольной этиологии, могут секретироваться модифицированные или аномальные формы ТФ, в которых отсутствуют углеводные цепи, вследствие нарушения конъюгационной функции печени. В нашей монографии (Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии, 2006) показано, что с возрастом и при алкоголизме нейротоксичность железа возрастает; с помощью иммунологических методов наряду с тремя изоформами ТФ (А, В и С) выделены шесть подгрупп (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Двенадцать изоформ ТФ выделено из спинномозговой жидкости человека. ТФ содержит тяжелую (H) и легкую (L) цепи. Уровень Н-цепи выше в возрастной группе 67–88 лет по сравнению с более молодыми людьми (в лобной коре, хвостатом теле, черном веществе, бледном шаре). L-цепи накапливаются у лиц пожилого возраста в черном веществе и бледном шаре. Fe-связывающие центры ТФ приобретают способность связывать не только Fe3+, но и Al3+, Ga3+, ионы лантаноидов и актиноидов. В спинномозговой жидкости ТФ составляет около 7 % от общего белка. Около 75 % ТФ поступает в мозг извне, 25 % ТФ синтезируется глией мозга. Важно отметить, что под влиянием нейраминидазы происходит отделение гликановых цепей и ТФ превращается в тау-белок, уровень которого при инсульте возрастает, а в процессе лечения снижается. Свободные ионы Fe2+ вызывает активацию CРО и окисление нейромеланина в черном веществе мозга. Поэтому лазароиды и хелаторы железа могут быть перспективными в фармакотерапии не только БП, но и ИИ. Кроме ТФ, роль в депонировании внутримозгового пула Fe3+ играет ферритин. Ферритин осуществляет внутриклеточное хранение железа. Этот белок образован из 24 субъединиц двух типов: тяжелых (H) и легких (L), с молекулярными массами 22–24 кДа и 20–22 кДа соответственно. Из 2 цепей ферритин образует полость, способную удерживать 4500 атомов Fe3+. Максимальная концентрация транспортера - в печени, селезенке, костном мозге, преимущественно в эндотелиоцитах. Запасание железа в окисленной форме препятствует его вовлечению в окислительные процессы и призвано спасти клетки нервной системы и эндотелия сосудов от избыточного СРО. В физиологических условиях ферритин всегда остается антиоксидантом (ловушкой свободных ионов Fe3+). Пока не ясно какие именно механизмы запускают высвобождение железа и других МЭ из ферритина при инсульте. В самых общих чертах это глобальная ишемия мозга, а также длительное избыточное поступление железа и/или отравление препаратами железа. ТФ и ферритин участвуют в выбросе Al3+ и Fe3+, запуске СРО, перекрестного соединения молекул β-амилоидного предшественника, что вызывает формирование постинсультных сенильных бляшек. Интерес к изучению ферритина как фактора риска инсульта касается не только его повышения у потенциальных и состоявшихся больных. Обнаружены аномальные формы ферритина. Мутации в его легкой цепи приводят к резкому возрастанию уровня железа и марганца в подкорковых ядрах. Кроме этого, процесс утилизации внутриклеточного железа зависит от активности митохондриальных цитохромов, аконитазы и эритроидной σ-аминолевулинатсинтетазы (σ-АЛС). В целом дисбаланс железа в организме способствует совместному повышенному накоплению токсичных металлов в ЦНС (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc и др). Неполное насыщение ТФ Fe3+ или его сниженный аффинитет к Fe3+ предрасполагает к связыванию иных металлов и их транспорту через ГЭБ, с чем может быть связан патогенез не только болезни Альцгеймера, но и постинсультной нейродегенерации, алкогольной деменции (L. Zecca, 2004).

Наряду с достижениями в молекулярной биологии обмена железа, актуально завершение экспериментальных исследований в Нидерландах (Van der A с соавт., 2005), Франции (E. Millerot, 2005), Турции (J. Marniemi, 2005), подтвердивших прямую корреляционную связь повышенного уровня ферритина с риском инсульта, а также негативный эффект препаратов железа, назначенных с "профилактической целью". Единственное показание для терапии железом - железодефицитная анемия, подтвержденная объективными данными (снижение сывороточного железа, ферритина и трансферрина в крови, и, возможно, гемоглобина). В эпидемиологическом исследовании у 11 471 женщины в постменопаузе от 49 до 70 лет высокий уровень ферритина, трансферрина, сывороточного железа в сыворотке крови соответствовал повышенному риску ИИ; уровень ферритина проявил наиболее высокую информативность (Van der A, 2005). Поэтому предложено оценивать уровень ферритина в сыворотке крови как фактор риска инсульта; он может быть повышенным, при этом у женщин чаще, чем у мужчин, в отличие от мочевой кислоты, чаще повышенной у мужчин.

Использование хелаторов металлов позволяет элиминировать избыток железа из тканей мозга (показана эффективность дезоксиферроксамина DFO, десферала, клоквинола, VK-28). Антиоксиданты типа мелатонина, α-токоферола, "морского" витамина Е, эбселена, липоевой кислоты, флавоноидов, ликопина, эпигалакатехинов, альгисорба (альгината кальция), экстракта артишоков (хофитол) показали умеренную эффективность при накоплении железа в мозге (Zecca с соавт., 2004; Громова, 2006). Для восполнения витаминов и минералов у больных с инсультом и с высоким риском его возникновения, выпущены специальные ВМК, свободные от железа (О.А. Громова, 2007).

Жировой обмен и состав рациона. Объективно доказано позитивное значение обеспеченности полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), особенно омега-3, для профилактики кардиоэмболических инсультов (J.J. O"Keefe, 2006). Стандартизированными препаратами по уровню ПНЖК являются омеганол, олисалвин, атероблок, EPH-DHA и др. Хе Ка с соавт. (2005) при метаанализе 9 независимых исследований за период 1966–2003 гг. показали, что риск ИИ начинает снижаться уже при употреблении рыбы 1–3 раза в месяц. Потребление людьми старше 55 лет жирных сортов рыбы, особенно холодноводных, содержащих легкоусвояемые формы Se, 2 раза в неделю снижает риск ИИ в 4 раза.

Генетический паспорт. Для нормализации обмена МЭ и целенаправленной помощи потенциальному больному с инсультом желательно определение полного генетического паспорта. Генотип человека как совокупность данных о статусе всех его генов не меняется в течение жизни и может быть определен еще в детском возрасте. Определенные варианты генотипа - полиморфизмы являются постоянными внутренними факторами риска, в том числе и МЭ-зависимых заболеваний, в отличие от таких внешних факторов, как экологическая обстановка, пища, состав воды, стрессы, инфекционные заболевания, курение, алкоголь, прием МЭ-выводящих препаратов. В последние годы в России внедряются новые современные технологии генетического обследования, соответствующие лучшим мировым стандартам в этой области (Э.В. Генерозов, В.Е. Третьяков, 2006, www.pynny.ru). Термолабильный вариант A223V (677 С->Т) метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК. 10 % риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов. В системе противодействия негативным полиморфизмам обмена липидов доказана роль устранения в питании трансгенных, избытка насыщенных твердых жиров и сахаров, введение ПНЖК, Se, Mg, I, Mn, биофлавоноидов, комплекса антиоксидантов из красного сухого вина, зеленого чая, α-токомоноенола, так называемого морского токоферола.

Таким образом, важно отметить, что система питания, обеспеченность МаЭ, МЭ, витаминами - основной модифицирующий фактор для клинической реализации генетической программы. На сегодняшний день уже установлено, что дотация повышенных доз фолатов (в активных витамерах, до 800–2500 мкг/сут.), пиридоксина (25 мг/сут.), магния (350 мг/сут.) и цианкобаламина (15 мг/сут.), содержащего 4 % кобальта, может отключить программу полиморфизмов в гене MTHFR, восстанавливать метилирование, снизить уровень гомоцистеина и предотвратить зависимую цереброваскулярную патологию.

Новые направления. В плане нейропротекторного эффекта исследуются вещества с потенциальным воздействием на разные звенья ишемического каскада: бета-интерферон, препараты магния, хелаторы железа (DFO, десферал, новый хелатор железа под кодовым названием DP-b99), антагонисты AMPA-рецепторов (зонанпанел), агонисты серотонина (репинотан, пиклозотан) мембранные модуляторы (цитиколин), препараты лития, селена (эбселен) и др. (Ferro, 2006). Новой мишенью для нейропротекции является воздействие на цепь реакций зависимых от активности SOD (супероксиддисмутазы). Так, препарат фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)/Akt (протеинкиназа В) направлен на выживание нейронов. Была показана активация РI3-K/Akt, увеличение количества богатого пролином субстрата Akt и фосфорилированного белка Bad в выживших после ишемии нейронах, для которых также характерно повышение активности Cu-Zn-супероксиддисмутазы (П.Х. Чан, 2005). Антагонисты кальция и ионы Mg блокируют медленные кальциевые каналы и снижают долю пациентов с неблагоприятными исходами и неврологическим дефицитом вследствие геморрагического инсульта в СМА, вызванного разрывом аневризмы.

Общими показаниями для применения нейротрофических препаратов и препаратов, содержащих МаЭ и МЭ, являются:

болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, церебральная ишемия (острая стадия и период реабилитации), черепно-мозговая травма (острая стадия и период реабилитации), деменция, вызванная злоупотреблением алкоголем и лекарственными средствами;

кома, делирий, преодоление нарко- и алкогольной зависимости;

последствия перинатальной энцефалопатии, расстройства интеллектуальной деятельности у детей, страдающих задержкой психического развития в слабой или умеренной форме, трудности в обучении, детский церебральный паралич.

Таким образом, трофическая терапия в неврологии имеет гораздо более широкие границы, чем это принято думать. Нейротрофическая терапия - это использование инновационных достижений синтеза новых препаратов, применение средств, доказавших свою эффективность и безопасность (Церебролизин, цитофлавин, эбселен и др.), это интеграция в протоколы лечения коррекции микроэлементного звена обмена. Восстановление элементного и лигандного баланса у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции.

МЕСТНЫЕ ФАКТОРЫ

Из комплекса местных факторов, влияющих на состояние тканей пародонта, следует выделить: зубные отложения, микрофлору зубной бляшки, неравномерные нагрузки на ткани пародонта, аномалии прикуса, травматическую окклюзию, несанированную полость рта, неполноценные пломбы (супраконтакт, нависающий край пломбы или искусственной коронки), дефекты пртезирования, ортодонтические аппараты, вредные привычки, неправильное расположение уздечек губ и языка, физические воздействия (ожог, ионизирующее излучение), химические вещества (кислоты, щёлочи).

Зубные отложения. Развитие воспалительных изменений в пародонте является следствием повреждающего влияния зубной бляшки.

Различают мягкие неминерализованные – пелликула, зубная бляшка, белое вещество(мягкий зубной налёт, пищевые остатки) зубные отложения и твердые минерализованные - зубной над- и поддесневой камень зубные отложения.

Пелликула – это приобретенная тонкая органическая пленка, пришедшая на смену кутикуле. Пелликула свободна от бактерий, она является производным слюнных гликопротеинов, которые избирательно адсорбируют на поверхности эмали. Пелликула является мембраной, которая придаёт эмали избирательную проницаемость. Механизму образования пелликулы способствуют электростатические силы (силы Ван- дер- Ваальса), обеспечивающие крепкую связь поверхности гидроксиапатитов эмали зубов с положительно заряженными компонентами слюны или десневой жидкости.

Зубная бляшка представляет собой мягкое аморфное гранулированное образование, скапливающееся на зубах, пломбах, протезах. Она плотно прилипает к их поверхности и отделяется только путем механической очистки.

В малых количествах бляшка не видна, но когда ее скапливается много, она приобретает вид массы серого или желто-серого цвета. Бляшка образуется в равной степени на верхней и нижней челюстях, больше - на вестибулярных поверхностях боковых зубов и язычных поверхностях нижних фронтальных зубов.

Зубная бляшка состоит главным образом из пролиферирующих микроорганизмов, эпителиальных клеток, лейкоцитов и макрофагов. Она на 70% состоит из воды, в сухом остатке 70% составляют микроорганизмы, остальное - межклеточный матрикс. Матрикс в свою очередь состоит из комплекса гликозаминогликанов, в котором главными компонентами являются углеводы и протеины (примерно по 30% каждый), липиды (15%), а остальное составляют продукты жизнедеятельности бактерий бляшки, остатки их цитоплазмы и клеточной мембраны, пищи и производные слюнных гликопротеинов. Главными неорганическими компонентами матрикса бляшки являются кальций, фосфор, магний, калий и в малых количествах натрий.

Зубная бляшка - это в основном высокоупорядоченное бактериальное образование, кото-рое характеризуется прогрессирующим ростом и довольно прочно присоединяется к твердым тка-ням зубов. Начинает формироваться зубная бляшка уже через 2ч после чистки зубов. Она образуе-тся и созревает в течение непродолжительного времени – до трёх недель.

В процессе формирования зубной бляшки различают три основные фазы:

1-я фаза – формирование пелликулы, которая покрывает поверхность зуба.

2-я фаза – первичное микробное обсеменение.

3-я фаза – вторичное микробное обсеменение и сохранение бляшки.

Первичное микробное обсеменение происходит уже в первые часы образования пеликулы. Первичный покрывающий пелликулу слой составляют Act. viscosus и Str. sanguis, за счёт наличия у них специальных адгезивных молекул, с помощью которых эти микроорганизмы избирательно прикрепляются к аналогичным адгезивным очагам на пелликуле. У Str. sanguis такими адгезивными участками являются молекулы декстрана, у Act. viscosus – это белковые фимбрии, которые прикрепляются к белкам пролина на пелликуле. Сначала микроорганизмы присоединяются и прикрепляються к поверхности пелликулы, затем начинают размножаться и образовывать колонии. При вторичной микробной колонизации появляються новые пародонтопатогенные микроорганизмы: Prevotella intermedia, Fusobacteria nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Capnocytophaga saprofytum. В течение нескольких дней происходит увеличение кокков(их популяций) и возрастания количества грамотрицательных штаммов: кокков, палочек, веретенообразных бактерий(спирилл и спирохет). Стрептококки составляют приблизительно 50% бактериальной флоры бляшки. Важную роль в возникновении зубной бляшки играют микроорганизмы, способные ферментировать (синтезировать) углеводы с образованием полисахаридов, декстранов, леванов, характеризующихся адгезией к твердым тканям зубов. Эти продукты формируют сетчатую структуру зубной бляшки.

По мере развития зубной бляшки изменяется и её состав. Сначала преобладают аэробные микроорганизмы, позже – по мере созревания бляшки – анаэробные.

В последние годы многие учёные рассматривают зубную бляшку как биоплёнку. Сущность нового похода состоит в следующем: в соответствии с очерёдностью внедрения микроорганизмов в состав бляшок последними её заселяют нитевидные и веретенообразные формы, выделяющие экзополисахариды, которые образуют вязкую субстанцию. Таким образом, все входящие в состав бляшки микробы оказываются изолированными от других микробных ассоциаций. В таком состоянии эта биоплёнка (или бляшка) имеет прямой доступ к питанию, а значит, к размножению и реализации своего повреждающего потенциала на прилежащие мягкотканные образования (в частности, на клетки соединительного эпителия). Более того, входя в состав биоплёнок, бактерии обретают новые свойства за счёт обмена генной информацией между колониями, в частности приобретают большую вирулентность и в то же время резистентность к антибактериальным воздействим.

Состав зубных бляшек сильно варьирует у разных индивидуумов. Одна из причин-это разное поступление с пищей углеводов, которые способствуют накоплению в бляшке органических кислот.

По мере роста и организации бляшки в ней возрастает количество микроорганизмов примерно до 70-80 % ее массы.

Зрелая бляшка имеет довольно организованную структуру и состоит из: 1) приобретенной пелликулы, обеспечивающей связь бляшки с эмалью; 2) слоя палисадникообразно размещенных волокнистых микроорганизмов, которые оседают на пелликулу; 3) густой сетки волокнистых микроорганизмов, в которых имеются колонии других видов микробов; 4) поверхностного слоя коккоподобных микроорганизмов.В зависимости от расположения по отношению к десневому краю различают наддесневые (коронковые и маргинальные) и поддесневые бляшки. Поддесневую бляшку подразделяют на 2 части: связанную с зубом и связанную с эпителием. Бактерии из поддесневой бляшки, связанной с эпителием, могут легко проникать в соединительную ткань десны и альвеолярной кости.

Бактерии бляшки используют питательные вещества (легкоусвояемые углеводы -сахарозу, глюкозу, в меньшей степени - крахмал) для образования компонентов матрикса, состоящего в основном из полисахаридно-протеинового комплекса. В очень незначительных количествах в бляшке содержатся неорганические вещества, в основном кальций и фосфор, следы магния, калия и натрия.. Скорость образования бляшки зависит от характера питания, гигиенического состояния полости рта, свойств слюны, но в среднем для созревания бляшки необходимо около 30 дней. По мере роста бляшка распространяется под десну, вызывая раздражение тканей пародонта, повреждение эпителия и развитие воспаления подлежащих тканей. Выделяемые микроорганизмами бляшки эндо- и экзотоксины оказывают токсическое действие на ткани пародонта, нарушают клеточный обмен, вызывают вазомоторные расстройства, сенсибилизацию тканей пародонта и организма в целом.

Микроорганизмы бляшки в результате активного выделения разнообразных ферментов (гиалуронидаза, хондроитинсульфатаза, протеазы, глюкуронидаза, коллагеназа) обладают выраженной протеолитической активностью). Эти ферменты, вызывают деполимеризацию гликозаминогликанов, белков тканей пародонта, и в первую очередь коллагена, способствуют развитию микроциркуляторных нарушений в пародонте.

Повышенному образованию зубных бляшок способствуют ротовое дыхание, курение, мягкая консистенция пищи, чрезмерное потребление легкоусвояемых углеводов, неудовлетворительная гигиена полости рта.

Белый вещество (мягкий зубной налет) - это поверхностное приобретенное образование на зубах, покрывающее пелликулу.неимеющее постоянной внутренней структуры которая наблюдается в бляшке. Его раздражающее действие на десну связано с бактериями и продуктами их жизнедеятельности. Он представляет собой желтое или серовато-белое мягкое и липкое отложение, менее плотно прилегающее к поверхности зуба, чем зубная бляшка. Наибольшее количество зубного налета находится у шеек зубов, в межзубных промежутках, на контактных поверхностях и на щечных поверхностях коренных зубов. Налет довольно легко снимается ватным тампоном, струей воды, зубной щеткой и стирается при пережевывании твердой пищи.

В основном налет состоит из конгломерата пищевых остатков (пищевого дебриса), микроорганизмов, постоянно слущивающихся эпителиальных клеток, лейкоцитов и смеси слюнных протеинов и липидов. Зубной налет содержит неорганические вещества - кальций, фосфор, натрий, калий, микроэлементы - железо, фтор, цинк и органические компоненты - белки, углеводы, протеолитические ферменты. Основную массу зубного налета составляют микроорганизмы: в 1 мг налета их может содержаться до нескольких миллиардов.

Интенсивность образования и количество зубного налета зависят от многих факторов: количества и качества пищи, вязкости слюны, характера микрофлоры, степени очищения зубов, состояния тканей пародонта. При повышенном употреблении углеводов скорость образования налета и его количество увеличиваются.

Механизм образования зубного налета:

1. стадия – образование пелликулы (толщина от 1до 10 мкм);

2. стадия - адсорбция на поверхности пелликулы протеинов, микроорганизмов и эпителиальных клеток;

3. стадия - зрелой зубной бляшки (толщина до 200 мкм);

4. стадия - переход мягкого зубного налета в зубной камень. Это происходит в том случае, когда в зрелом зубном налёте создаются условия анаэробиоза, происходит изменение состава микроорганизмов (смена аэробов анаэробами), снижение продукции кислоты и увеличение pH, накопление Са и его отложение в виде фосфорнокислых солей.

Пищевые остатки – это четвертый слой неминерализованных зубных отложений. Частички пищи располагаются в ретенционных пунктах. При употреблении мягкой пищи, остатки ее подвергаются брожению, гниению, а получаемые при этом продукты способствуют метаболической активности микроорганизмов зубной бляшки.

Зубной камень. Со временем в зубной бляшке повышается концентрация неорганических веществ, и она становится матрицей для образования зубного камня. Преобладающий в бляшке кальция фосфат импрегнирует ее коллоидную основу, изменяя соотношение между гликозаминогликанами, микроорганизмами, слущенным эпителием, лейкоцитами.

Зубной камень преимущественно локализуется в пришеечной области зубов (вестибулярная, язычная поверхность) ретенционных пунктах, на поверхности зубов прилегающих к выводным протокам слюнных желез, под маргинальным краем десны.

В зависимости от локализации относительно десневого края различают наддесневой и поддесневой зубной камень. Они отличаются механизмом образования, локализацией, твёрдостью и влиянием на развитие патологических процессов в полости рта. Минеральные компоненты (кальций, фосфор, магний, карбонаты, микроэлементы) проникают в наддесневой зубной камень из ротовой жидкости, а в поддесневой - из сыворотки крови. Примерно 75% из них составляет фосфат кальция, 3% карбонат кальция, остальное - фосфат магния и следы разных металлов. В основном неорганическая часть зубного камня имеет кристаллическую структуру и представлена гидроксиапатитом. В зависимости от количества минеральных веществ изменяется консистенция зубного камня, при 50-60% минеральных соединений - мягкая, 70-80% - средняя, более 80%- твердая.

Органическую основу зубного камня составляет конгломерат протеин-полисахаридного комплекса, десквамированных эпителиальных клеток, лейкоцитов и различных видов микроорганизмов. Значительную часть составляют углеводы, представленные галактозой, глюкозой, глюкуроновой кислотой, протеины и аминокислоты.

В строении зубного камня выделяют поверхностную зону бактериального налета без признаков минерализации, промежуточную зону с центрами кристаллизации и зону собственно зубного камня. Наличие большого количества бактерий (их ферментативне свойства) в зубном камне объясняет его выраженное сенсибилизирующее, протеолитическое и токсическое действие, что способствует развитию микроциркуляторных нарушений в пародонте и вызывает деструкцию соединительной ткани.

По структурным признакам твердые зубные отложения делятся на: кристаллически-зернистые, концентрически-скорлуповидные и колломорфные.

Наддесневой зубной камень (слюнной) встречается чаще, образуется вследствие минерализации мягких зубных отложений. Он обычно белого или беловато-желтого цвета, твердый или глинообразной консистенции, легко обнаруживается при осмотре. Цвет часто зависит от курения или пищевых пигментов. Существует несколько теорий образования наддесневого зубного камня: слюнная, коллоидная, микробная.

Поддесневой зубной камень располагается под маргинальной десной, в десневых пародонтальных карманах, на цементе корня. Он обычно не виден при визуальном обследовании. Для его обнаружения необходимо зондирование. Он плотный и твердый, темно-коричневого цвета и плотно прикреплен к поверхности зуба. Поддесневой зубной камень образуется в результате коагуляции белковых и минеральных веществ сыворотки крови и воспалительногоэкссудата в пародонте.

Зубной камень (особенно поддесневой) оказывает выраженное механическое повреждающее действие на пародонт, способствует развитию местного С-гиповитаминоза. В его составе обнаружены окислы металлов (ванадия, свинца, меди), оказывающие выраженное токсическое действие на пародонт. На поверхности зубного камня всегда имеется определенное количество неминерализованных бляшек, которые являются важнейшими раздражителями тканей пародонта и во многом определяют характер патогенного действия зубного камня. Механизм повреждающего действия зубного камня на пародонт в значительной мере связан с действием микрофлоры, содержащейся в нём.

Микрофлора. В полости рта постоянно проживает около 400 штаммов разнообразных микроорганизмов, но только около 30 из них могут рассматриваться как условно-патогенные для тканей пародонта.

Микроорганизмы значительно варьируют по способности прикрепляться к различным поверхностям в полости рта. Так, Streptococcus mutans, S. sanguis, штаммы Lastobacillus, Actinomyces viscosus охотно прикрепляются к эмали зубов. Streptococcus salivarius, Actinomyces naeslundii населяют спинку языка, тогда как Bacteroides и спирохеты обнаруживаются в десневых бороздах и пародонтальных карманах. Такие виды микроорганизмов, как Streptococcus mutans, S.sanguis, S.mitis, S.salivarius, штаммы Lactobacillus, обладают способностью образовывать внеклеточные полимеры из пищевых углеводов. Эти экстрацелллярные полисахариды нерастворимы в воде и значительно усиливают адгезию микроорганизмов, а следовательно, и зубной бляшки к поверхности зубов. Они приклеиваются к поверхности пелликулы и в дальнейшем друг к другу, обеспечивая рост бляшки.

Кроме плотно прикреплённой к зубу бляшки существуют рыхлые микробные скопления на стенках внутри кармана. Роль зубной бляшки и неприкреплённых микроорганизмов в развитии патологического процесса неодинакова: доминирует влияние бляшки, но в ряде случаев именно рыхло прикреплённые микроорганизмы играют значительную роль в течении агрессивных форм пародонтита и в наступлении фазы обострения.

В полости рта имеется значительное количество различных факторов, подавляющих рост микрофлоры. В первую очередь это слюна, которая содержит такие вещества как лизоцим, лактопероксидазу, лактоферрин. Иммунные компоненты, такие как IgA, секретируются слюнными железами и попадают в полость рта препятствуя прикреплению микроорганизмов к поверхности твердых тканей зубов и клеточным мембранам.

Базальная мембрана также рассматривается как довольно мощный барьер на пути проникновения микроорганизмов, но при нарушении ее целости бактерии сравнительно легко проникают в глубь тканей пародонта. Входными воротами для микрофлоры являются нарушение целости (изъязвление) прикрепления эпителия борозды к твердым тканям зубов.

Ткани пародонта полноценно функционируют при наличии равновесия между резистентностью организма человека и вирулентностью бактерий. Некоторые виды микроорганизмов имеют способность преодолевать защиту хозяина и проникать в пародонтальный карман и даже в соединительную ткань десны. Бактерии могут повреждать ткани хозяина посредством прямого действия своих токсинов, ферментов, токсических продуктов метаболизма или же опосредованно путем стимулирования ответных реакций хозяина, при которых происходит повреждение его же тканей пародонта.

Микробная популяция, которая формируется на поверхности зубов в виде бляшек, значительно отличается от микроорганизмов, обнаруживаемых на поверхности слизистой оболочки полости рта. Микроорганизмы, проникающие в полость рта, вначале контактируют со слюной или с поверхностями, покрытыми слюной. Поэтому они легко смываются ею, если не имеют способности адгезии к поверхности зубов. Следовательно, адгезивность рассматривается как важное свойство и основной фактор условно-патогенной микрофлоры полости рта. Если возникают какие-либо изменения в организме хозяина или собственно в микроорганизмах, находящихся в симбиозе, это приводит к значительному нарушению среды обитания микробов в полости рта. Возникшие новые условия требуют адаптации организма хозяина и микробов, поэтому обычно полость рта заселяется новыми штаммами микроорганизмов, более приспособленными к сложившимся условиям. Такой феномен носит название бактериальной наследственности и занимает важное место в патогенезе гингивитов и пародонтитов.

Имеется достаточное количество наблюдений, подтверждающих специфичность комплекса микроорганизмов, которые связаны с данным заболеванием или наиболее часто выделяются при различных видах заболеваний пародонта человека, различном течении генерализованного пародонтита. Это происходит несмотря на довольно различные причины возникновения заболеваний и, по-видимому, отображает определенные, более или менее одинаковые условия, которые возникают в это время в пародонте

Микробиологическими исследованиями при этом определяется комплекс наиболее часто высеваемых из пародонтальных карманов микроорганизмов.

Это позволило составить своего рода классификацию пародонтальных микробных комплексов.

Различают: красный, зеленый, желтый, пурпурный, оранжевый микробные комплексы.

Красный комплекс (P. gingivalis, B.forsitus, T. denticole). Сочетание этих микроорганизмов отличается особым агрессивным воздействием на пародонт.

Присутствие этого комплекса обусловливает сильную кровоточивость десен и быстрое течение деструктивных процессов в пародонте.

Зеленый комплекс (Е. corrodent, Capnocytophaga spp., A. actinomycetemcomitans). Основным фактором вирулентности A. actinomycetemcomitans является лейкотоксин, вызывающий лизис нейтрофилов. Это сочетание микробов может явиться причиной как заболеваний пародонта, так и прочих поражений слизистой оболочки полости рта и твердых тканей зубов.

Желтый комплекс (S. mitis, S. israilis, S. sanguis).

Пурпурный комплекс (V. parvula, A. odontolyticus).

Оранжевый комплекс (P. nigrescen, Prevotella intermedia, P. micros, С. rectus + Campylobacter spp.). Prevotella intermedia продуцирует фосфолипазу А, нарушает целостность мембран эпителиальных клеток, является активным продуцентом гидролитических протеаз, расщепляющих белки пародонтальных тканей и тканевой жидкости на полипептиды, вырабатывает протеолитические ферменты, поэтому играет главную роль в образовании пародонтальных абсцессов.

Эти три комплекса также способны вызывать поражения пародонта и другие заболевания полости рта.

Выделение этих комплексов не означает, что в их состав входят только перечисленные виды микроорганизмов, но именно эти сообщества видов являются наиболее устойчивыми.

Возможной причиной устойчивости именно таких микробных сочетаний является их существование в виде вязких биопленок по принципу вышеупомянутого «удобства» их метаболизма, когда продукты, выделяемые одними, являються питательными источниками для других микробов либо обеспечивают их повышенную устоичивость и вирулентность.

Перечисленные микробные ассоциации находяться в составе стабильных зубных бляшек, прикреплённых к поверности зуба или к стенкам пародонтального кармана. При этом состав свободно расположенных микробных скоплений внутри пародонтального кармана может быть совсем иным.

Пародонтогенные микроорганизмы выделяют ряд различных патогенных факторов, вызывающих разрушение тканей пародонта, а именно: лейкотоксины, эндотоксины (липополисахариды), липоевую кислоту, резорбирующий фактор,капссулярный материал, разные короткоцепочные жирные кислоты. Эти бактерии так же выделяют энзимы:коллагеназу, трипсиновые протеазы, кератиназу, нейраминазу,арилсульфатазу. Данные ферменты способны лизировать разные компоненты клеток тканей пародонта. Их действие усиливается при сочетании с ферментами, которые выделяют аккумулированные на клетках пародонта лейкоциты.

Первичной реакцией десны на совокупное действие этих факторов и, в первую очередь, медиаторов воспаления, является развитие гингивита. Патологические изменения при гингивите обратимы, однако длительное поддержание воспаления приводит к усилению проницаемости гистогематических барьеров, значительному увеличению миграции лейкоцитов и инфильтрации ими тканей пародонта, взаимодействию бактериальных антигенов с антителами, усилению секреции лизосомальных ферментов лейкоцитами. Последующая бласттрансформация лимфоцитов, приводящая к образованию плазматических клеток и тканевых базофилов, стимуляции секреции лимфокинов и активации остеокластов, определяет развитие деструктивных процессов в мягких и твердых тканях пародонта.

Развитие пародонтита находится в прямой зависимости от количества зубного налета и общей микробной обсемененности полости рта и в обратной – от эффективности гигиенических мероприятий.

Травматическая окклюзия. Состояния, при которых на пародонт действуют нагрузки, превышающие его резервные компенсаторные возможности и приводящие к его повреждению, получили название «функциональная травматическая перегрузка», «окклюзионная травма», «травма в результате окклюзии», «травматическая окклюзия». Возможны различные причины возникновения и механизмы развития травматической окклюзии. Если избыточное повреждающее жевательное давление действует на зубы со здоровым, непораженным патологическим процессом пародонтом, то такую травматическую окклюзию определяют как первичную . Первичная травматическая окклюзия может возникнуть при травматической перегрузке зубов вследствие повышения прикуса (пломбой, коронкой, каппой, ортодонтическим аппаратом), аномалий прикуса и отдельных зубов, при потере многих зубов, патологической стираемости. Довольно часто первичная травматическая окклюзия возникает в результате парафункций: бруксизм, тонические рефлексы жевательных мышц, сдавливание между зубами язика. Травматическая перегрузка возникает при смещениях нижней челюсти вследствие потери зубов, неправильного протезирования. Таким образом, первичная травматическая окклюзия возникает в результате действия на зубы чрезмерной (по сравнению с нормальной, физиологической) жевательной нагрузки или изменении ее направления. Необходимо отметить, что первичная травматическая окклюзия является обратимым патологическим процессом.

С другой стороны, на фоне патологического процесса в тканях пародонта обычная нормальная жевательная загрузка может превышать резервные силы пародонта. В результате резорбции альвеолярной кости и волокон периодонта зуб не может сопротивляться тому обычному жевательному давлению, которое он мог вынести с интактным пародонтом. Эта привычная окклюзионная нагрузка начинает превышать толерантность его структур и превращается из физиологической нагрузки в фактор, травмирующий и разрушающий ткани пародонта. При этом. изменяется соотношение между высотой клинической коронки и длиной корня, что вызывает значительную перегрузку костных стенок альвеолы. Это приводит к перегрузке пародонта и ускоряет резорбцию костной ткани лунок. Такая травматическая окклюзия определяется как вторичная . Она наиболее часто встречается при генерализованном пародонтите. Образуется замкнутый круг, патологических изменений: травматическая окклюзия возникает на фоне изменений пародонта и в последующем она же способствует дальнейшему прогрессированию разрушения альвеолярной кости и других тканей пародонта. Обычно при вторичной травматической окклюзии происходит резорбция тканей пародонта (периодонт, кость альвеолярного отростка) и твердых тканей зубов (цемент, дентин).

Неблагоприятное воздействие травматической окклюзии усиливается при удалении зубов. При потере или удалении зубов исчезает сопротивление со стороны соседних зубов, которое компенсирует определенную горизонтальную составляющую жевательной нагрузки. Такие зубы начинают воспринимать нагрузку изолированно, а зубные ряды перестают действовать как единая система. Возникающая перегрузка таких зубов приводит к их наклону в сторону дефекта зубного ряда. Это приводит к атрофией кости альвеолярного отростка в месте приложения избыточного жевательного давления

При длительно существовующей патологической ситуации изменяется рефлекторная деятельность жевательных мышц, и этот рефлекс закрепляется. Неправильные движения нижней челюсти, при которых некоторые участки зубных рядов не подвергаются жевательной нагрузки, а другие, наоборот, перегружены, приводят к изменению височно-нижнечелюстных суставов.

Характеризуя в целом это патологическое состояние, нужно отметить, что под травматической окклюзией понимают такие окклюзионные взаимоотношения отдельных групп зубов или зубных рядов, которые характеризуються преждевременным и неустойчивым их смыканием, неравномерным распределением жевательного давления с последующей миграцией перегруженных зубов, патологическими изменениями пародонта, нарушениями функции жевательных мышц и височно-нижнечелюстных суставов.

Иногда как отдельную форму выделяют комбинированную травматическую окклюзию. При этом выявляются признаки как первичной, так и вторичной травматической окклюзии.

Аномалии прикуса и положения отдельных зубов оказывают значительное повреждающее действие на ткани пародонта. Выраженные изменения развиваются при глубоком прикусе во фронтальном участке зубного ряда, так как эти участки перегружены при вертикальных и горизонтальных движениях нижней челюсти. При дистальном прикусе это усугубляется возникающей значительной горизонтальной перегрузкой зубов, что в последующем проявляется в веерообразном расхождении верхних фронтальных зубов. При медиальном, наоборот, их смещение происходит в нёбную сторону. Во фронтальном участке нижней челюсти отмечается смещение зубов и их скученность. В этих участках отмечается значительное скопление остатков пищи, микроорганизмов, образование зубных бляшек и зубного камня.

Развитие воспалительных процессов в пародонте при аномалиях положения зубов и патологии прикуса связано с нарушением нормального функционирования пародонта - перегрузкой одних его участков и недогрузкой других.

Выраженность этих патологических изменений в пародонте зависит от тяжести аномалии прикуса и отдельных зубов.

Несанированная полость рта , в которой имеется множество пораженных кариесом зубов, представляет собой целый комплекс повреждающих пародонт факторов. В кариозных полостях скапливаются остатки пищи, в области этих зубов отмечается образование значительного количества зубных отложений.

Особенно неблагоприятное действие на ткани оказывают кариозные полости, расположенные в пришеечной области и на контактных поверхностях боковых зубов. Повреждающее действие последних усиливается отсутствием в этих участках контактного пункта: остатки пищи проталкиваются при жевании вглубь, травмируют десну и другие ткани пародонта. Примерно такое же неблагоприятное действие на ткани пародонта оказывают неправильно запломбированные кариозные полости на контактных поверхностях зубов, особенно с нависающими на десневой сосочек краями. Под ними скапливаются остатки пищи, образуются зубные отложения и создаются, таким образом, условия для возникновения и прогрессирования патологического процесса в пародонте.

Аналогично влияют на пародонт неправильно изготовленные искусственные коронки, мостовидные и съемные протезы. Повышающие прикус пломбы и несъемные протезы дополнительно вызывают перегрузку зубов при жевательных движениях нижней челюсти. Это приводит к развитию травматической окклюзии и возникновению в этих участках травматических узлов.

Аномалии анатомического строения тканей десны , слизистой оболочки и полости рта в целом также оказывают неблагоприятное воздействие на ткани пародонта. Так, высокое прикрепление уздечек губ или языка приводит к тому, что при их движениях десна отрывается от шеек зубов. При этом возникает постоянно действующее напряжение в области прикрепления десны к шейкам зубов, еще точнее, прикрепления эпителия десневой борозды к твердым тканям зубов. В последующем в этих участках целостность эпителиального прикрепления нарушается, образуется вначале щель, а затем и пародонтальный карман. Примерно такой же механизм повреждающего действия на пародонт при мелком преддверии полости рта.

При длительной механической перегрузке зубов происходит набухание и деструкция коллагеновых волокон, снижается минерализация костных структур, а затем возникает их резорбция.

Значительно усиливается действие микроорганизмов на фоне нарушенной трофики тканей пародонта. Это происходит при нарушении строения мягких тканей преддверия полости рта или при налички «тянущих» тяжей слизистой оболочки.

Вредные привычки сосания или прикусывания языка, мягких тканей полости рта, каких-либо посторонних предметов оказывают повреждающее действие на ткани пародонта. Привычное кусание посторонних предметов создает небольшую по силе, но постоянно действующую травматическую перегрузку зубов этого участка Прикусывание мягких тканей, например щеки, вызывает дополнительное натяжение ее тканей. Через слизистую оболочку переходной складки оно передается на ткани десны и способствует ее отрыву от твердых тканей зубов. Это в дальнейшем приводит к накоплению на таких участках остатков пищи, образованию зубных отложений.

Местные раздражители.

Кроме зубных отложений, в полости рта есть ряд различных факторов, которые могут вызвать механическую травму, химическое и физическое повреждение тканей пародонта.

Механическими раздражителями могут быть разные инородные тела, которые (особенно у детей) могут легко травмировать десну. Острое повреждение возможно при неосторожном пользовании твердыми предметами (твердыми частями пищи, зубочистками, зубными щетками, у детей -детали игрушек), травмах (ушибе, ударе) челюстно-лицевой области.

Частой причиной воспалительных заболеваний пародонта является хроническая травма острыми краями кариозных полостей (особенно локализованных в пришеечной области или на контактных поверхностях), нависщими краями неполноценных пломб, неполноценными зубными протезами.

У подростков нередко наблюдают острую травму пародонта вследствие травм зубов, их вывиха или подвывиха, ушиба челюстей. В таких случаях обычно развивается локализованный пародонтит.

Химические повреждающие факторы связаны с действием на пародонт различных кислот, оснований (щелочей), химических лекарственных препаратов, компонентов пломбировочных материалов. В связи с расширением арсенала средств бытовой химии отмечаются химические ожоги слизистой оболочки и пародонта, особенно у детей. В зависимости от характера химических веществ, их концентрации и длительности контакта со слизистой оболочкой полости рта развивается или катаральное воспаление, или некроз десны, а в тяжелых случаях - глубокие поражения пародонта с некрозом альвеолярной кости. Обычно более тяжелые поражения возникают при ожогах основаниями, которые в отличие от кислот вызывают развитие колликвационного некроза тканей.

Физические факторы . К ним относится повреждение пародонта при воздействии на него высокой или очень низкой температуры, электрического тока, ионизирующей радиации.. В бытовых условиях возможны ожоги пародонта горячей водой, пищей. В зависимости от температуры, продолжительности действия раздражителя когут, возраста пострадавшего, степень тяжести изменений в пародонте может быть различной: от катарального воспаления до глубоких деструктивных повреждений (язвы, некроз тканей).

При повреждении тканей электрическим током обычно происходит нарушение целости тканей десны, в тяжелых случаях - некроз поверхностных и глубоких тканей пародонта. Причиной воспалительных изменений десен могут быть микротоки, возникающие между частями зубных протезов (металлическими пломбами), изготовленными из разных металлов. В последнем случае возможна комбинация электротермического и электрохимического воздействия на ткани пародонта.

Влияние ионизирующей радиацией возможно при инкорпорировании в полость рта радиоактивных веществ, случайном попадании пострадавших в зоны повышенной радиации, при лучевой терапии новообразований челюстно-лицевой области. В зависимости от вида ионизирующего излучения и его дозы возможны различные варианты клинического течения поражения: от катарального воспаления до обширных эрозивно-язвенных поражений и некроза тканей пародонта.

Общие факторы:

Поражения пародонта связаны с целым рядом общих факторов: генетическая прерасположенность, иммунодефицит, возрастные изменения, беременность, диабет. Итоговым результатом их действия является усиление процессов деструкции и ослабление, замедление процессов репарации. Системные заболевания более правомерно рассматривать в качестве отягощающих развитие заболеваний пародонта или влияющих на их патогенез.

Нейротрофические нарушения.

Болезни пародонта как нервно-дистрофический процесс обосновали в своих работах в 30-60 годах прошлого столетия Д.А. Энтин, Е.Е. Платонов, И.О. Новик, Э.Д. Бромберг, М.Г. Бугайова и современные учёные – Н.Ф. Данилевский, Л.М. Тарасенко, Л.А. Хоменко, Т.А. Петрушанко.

Рядом работ Д.А.Энтин экспериментально подтвердил роль центральной нервной системы в возникновении генерализованного пародонтита. Раздражая область серого бугра, он впервые получил в тканях пародонта дистрофические изменения, подобные генерализованному пародонтиту у человека. В основе этих изменений лежат органические и функциональные расстройства центральной нервной системы, которые усиливаются при неблагоприятных условиях внешней среды (например, гиповитаминоз С).

Н.Ф. Данилевский в експериментах на обезьянах использовал физиологический раздражитель – экспериментальный невроз, вызванный нарушением полового и стадного рефлексов.

Трофика клетки – совокупность процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки и поддержание генетически заложенных свойств. Расстройство трофики представляет собой дистрофию, развивающиеся дистрофические изменения составляют дистрофический процесс.

Нейродистрофический процесс – это развивающееся нарушение трофики, которое обусловлено выпадением или изменением нервных влияний. Оно может возникать как в периферических тканях, так и в самой нервной системе.

Выпадение нервных влияний заключается:

В прекращении стимуляции иннервируемой структуры в связи с нарушением выделения или действия нейромедиатора;

В нарушении секреции или действия комедиаторов –веществ, которые выделяются вместе с нейромедиаторами и играют роль нейромодуляторов, обеспечивающих регуляцию рецепторных, мембранных и метаболических процессов;

В нарушении выделения и действия трофогенов.

Трофогены (трофины) – вещества различной, преимущественно белковой природы, осуществляющие собственно трофические эффекты поддержания жизнедеятельности и генетически заложенных свойств клетки.

Источники трофогенов:

Нейроны, из которых трофогены поступают с антероградным (ортоградным) аксоплазматическим током в клетки-реципиенты (другие нейроны или иннервируемые ткани на периферии);

Клетки периферических тканей, из которых трофогены поступают по нервам с ретроградным аксоплазматическим током в нейроны (рис. 5);

Глиальные и шванновские клетки, которые обмениваются с нейронами и их отростками трофическими веществами.

Вещества, играющие роль трофогенов, образуются также из сывороточных и иммунных белков. Трофическое воздействие могут оказывать некоторые гормоны. В регуляции трофических процессов принимают участие пептиды, ганглиозиды, некоторые нейромедиаторы.

К нормотрофогенам относятся различного рода белки, способствующие росту, дифференцировке и выживанию нейронов и соматических клеток, сохранению их структурного гомеостаза (например, фактор роста нервов).

В условиях патологии в нервной системе вырабатываются трофические вещества, вызывающие устойчивые патологические изменения клеток-реципиентов – патотрофогены (по Г.Н. Крыжановскому).

Патотрофогены синтезируются, например, в эпилептических нейронах – поступая с аксоплазматическим током в другие нейроны, они могут индуцировать у этих нейронов-реципиентов эпилептические свойства.

Патотрофогены могут распространяться по нервной системе как по трофической сети, что является одним из механизмов распространения патологического процесса.

Патотрофогены образуются и в других тканях.

Дистрофический процесс в денервированной мышце. Синтезируемые в теле нейрона и транспортируемые в терминаль с аксоплазматическим током вещества, выделяются нервным окончанием и поступают в мышечные волокна (см. рис. 4), выполняя функцию трофогенов.

Эффекты нейротрофогенов видны из опытов с перерезкой двигательного нерва : чем выше произведена перерезка, т.е. чем больше сохранилось трофогенов в периферическом отрезке нерва, тем позднее наступает денервационный синдром .

Нейрон вместе с иннервируемой им структурой (например, мышечным волокном) образует регионарный трофический контур (или регионарную трофическую систему, см. рис. 4). Например, если осуществить перекрестную реиннервацию мышц с разными исходными структурно-функциональными характеристиками (реиннервация «медленных» мышц волокнами от нейронов, иннервировавших «быстрые» мышцы, или наоборот), то реиннервированная мышца приобретает в значительной мере новые динамические характеристики: «медленная» становится «быстрой», а «быстрая» – «медленной».

Рис. 4. Трофические связи мотонейрона и мышцы. Вещества из тела мотонейрона (МН), его мембраны 1, перикариона 2, ядра 3 транспортируются с антероградным аксоплазматическим током 4 в терминаль 5. Отсюда они, а также вещества, синтезируемые в самой терминали 6, поступают транссинаптически через синаптическую щель (СЩ) в концевую пластинку (КП) и в мышечное волокно (МВ). Часть неиспользованного материала поступает обратно из терминали в тело нейрона с ретроградным аксоплазматическим током 7. Вещества, образующиеся в мышечном волокне и концевой пластинке, поступают транссинаптически в обратном направлении в терминаль и далее с ретроградным аксоплазматическим током 7 в тело нейрона - к ядру 8, в перикарион 9, к мембране дендритов 10. Некоторые из этих веществ могут поступать из дендритов (Д) транссинаптически в другой нейрон через его пресинаптическое окончание (ПО) и из этого нейрона далее в другие нейроны.

Между нейроном и мышцей происходит постоянный обмен веществами, поддерживающими трофику, структурную целостность и нормальную деятельность обоих образований. В этом обмене принимают участие глиальные клетки (Г). Все указанные образования создают регионарную трофическую систему (трофический контур)

В денервированном мышечном волокне возникают новые трофогены, которые активируют разрастание нервных волокон (sprouting ). Указанные явления исчезают после реиннервации.

Нейродистрофический процесс в других тканях. Взаимные трофические влияния существуют между каждой тканью и ее нервным аппаратом.

При перерезке афферентных нервов возникают дистрофические изменения кожи. Перерезка седалищного нерва (смешанный нерв, содержит чувствительные и двигательные волокна), вызывает образование дистрофической язвы в области скакательного сустава у крысы.

Классический опыт Ф. Мажанди (1824), послуживший началом разработки всей проблемы нервной трофики , заключается в перерезке у кролика первой ветви тройничного нерва. В результате операции развивается язвенный кератит, вокруг язвы возникает воспаление, и со стороны лимба в роговицу врастают сосуды, которые в ней в норме отсутствуют. Врастание сосудов является выражением патологического растормаживания сосудистых элементов – в дистрофически измененной роговице исчезает фактор, который тормозит в норме рост в нее сосудов, и появляется фактор, который активирует этот рост.

Вывод о существовании трофических нервов привел к представлению о нервной трофике, а результаты перерезки этих нервов – к представлению о нейрогенных (денервационных) дистрофиях.

В дальнейшем мнение о существовании трофической функции нервов нашло подтверждение в работах И.П. Павлова. Огромная заслуга И.П. Павлова состоит в том, что он распространил учение о рефлекторной деятельности нервной системы на нервно-трофические процессы, выдвигая и развивая проблему трофических рефлексов.

Последующие исследования К.М. Быкова (1954) и А.Д. Сперанского (1955) углубили и расширили представления о трофических расстройствах и их связи с нервной системой.

К.М. Быковым были получены данные, свидетельствующие о функциональной связи коры полушарий головного мозга и внутренних органов, обеспечивающих постоянство внутренней среды и нормальное течение трофических процессов в организме. Расстройства коркового управления висцеральными функциями разного происхождения могут привести к нейродистрофическим процессам в тканях, например к появлению язв в желудочно-кишечном тракте.

А.Д. Сперанским было установлено, что нарушение нервно-трофических процессов в организме может возникнуть при действии раздражителей разной природы и повреждении любого участка периферической или центральной нервной системы.

Дистрофические процессы в разных органах появляются и при раздражении периферических нервов, и нервных ганглиев, и самого мозга. Локализация первичного повреждения нервной системы вносила лишь различия в картину нейрогенных дистрофий, но механизмы их развития оказались однотипными . Поэтому процесс, развивающийся после повреждения какого-либо участка нервной системы, А.Д. Сперанский назвал стандартным нейро-дистрофическим процессом . Эти факты послужили основой формирования важного для патологии положения о существовании стереотипной формы нейрогенных расстройств трофики – нейродистрофии.

И.В. Давыдовский (1969) считал нервно-трофические нарушения ответственными за возникновение дистрофии, некроза и воспаления при авитаминозах, лепре, язве стопы, болезни Рейно, пролежнях, обморожениях и многих других патологических процессов и заболеваний.

Клинические проявления нейродистрофического процесса . Клиницистами описаны нейрогенные атрофии при денервации органов, особенно поперечно-полосатых мышц, нейрогенные трофические язвы, появляющиеся при разного рода повреждениях нервной системы. Установлена связь с нервной системой трофических нарушений кожи в форме измененного ороговения, роста волос, регенерации эпидермиса, депигментаций, а также расстройств в отложении жира – липоматозы.

Выявлены трофические расстройства нервного происхождения и при таких заболеваниях как склеродермия, сирингомиелия, спинная сухотка и др. Трофические расстройства обнаружены не только при нарушениях целостности нервов, сплетений или повреждениях мозга, но и при так называемых функциональных расстройствах нервной системы, например при неврозах.

Дополнительные факторы нейродистрофического процесса. К факторам, участвующим в развитии нейродистрофического процесса, относятся: сосудистые изменения в тканях, нарушения гемо- и лимфомикроциркуляции, патологическая проницаемость сосудистой стенки, нарушение транспорта в клетку питательных и пластических веществ.

Важным патогенетическим звеном является возникновение в дистрофической ткани новых антигенов в результате изменений генетического аппарата и синтеза белка, образуются антитела к тканевым антигенам, возникают аутоиммунный и воспалительный процессы. В указанный комплекс патологических процессов входят также вторичное инфицирование язвы, развитие инфекционных повреждений и воспаления. В целом нейродистрофические поражения тканей имеют сложный многофакторный патогенез.

Трофические процессы поддерживают определённый уровень обмена веществ в органах и тканях. Эти процессы регулирует нервная система благодаря особым соединениям, получившим название «трофогены». Среди трофогенов выделяют полипептиды (фактор роста нервов, нейротрофический фактор, синтезируемый в головном мозге, нейротрофины-3 и 4), ганглиозиды, нейропептиды (метэнкефалин, вещество Р, β-эндорфины и др.), гормоны белковой природы (фрагменты АКТГ, инсулиноподобные факторы роста), нейромедиаторы (ацетилхолин, катехоламины). Трофогены синтезируют не только нервные клетки, но и клетки-мишени, что означает взаимное регулирующее влияние нервной системы и периферических тканей. Кроме того, синтез трофогенов происходит в центральных и афферентных нейронах. Например, афферентный нейрон оказывает трофическое влияние на центральный нейрон, а через него - на вставочный или эфферентный нейрон.
По мнению А.Д. Сперанского , каждый нерв, вне зависимости от своей функции, выполняет также трофическую функцию. Нервная система - единая нейротрофическая сеть, в ней соседние и отдалённые друг от друга нейроны обмениваются не только импульсными, но и трофическими сигналами. Механизмы регулирующего влияния трофогенов на клетки-мишени - непосредственное участие нейротрофических факторов в метаболических внутриклеточных процессах и действие трофогенов на генетический аппарат клеток, что вызывает экспрессию или подавление определённых генов. Очевидно, при непосредственном участии трофогенов в обменных процессах иннервированных клетках возникают кратковременные ультраструктурные изменения. Изменение генетического аппарата клетки-мишени под влиянием трофогенов ведёт к устойчивым структурным и функциональным нарушениям свойств иннервируемой ткани.

Нейротрофическую функцию могут нарушать разнообразные патологические процессы как в самой нервной системе, так и в периферических органах и тканях. Существуют следующие основные причины нарушения нейротрофической функции.

● Нарушение метаболизма трофогенов (как снижение количества образуемых веществ, так и изменение спектра синтезируемых нейротрофических факторов, например, при белковой недостаточности, повреждении генетического аппарата нейрона).

● Нарушение транспорта синтезированных трофогенов к клеткам-мишеням (травма аксона).

● Нарушение выделения и поступления трофогенов в клетки-мишени (аутоиммунные процессы, нарушения регулирующей функции нейромедиаторов и др.).

● Неадекватная реализация действия трофогенов, например, при патологических процессах в иннервируемых тканях (воспаление, опухоль и т.д.).

Денервационный синдром возникает при прекращении иннервации ткани или органа в результате разрушения нервных проводников (травмы, опухоли, воспаление), повреждения нервных клеток. При этом в денервированных тканях происходят функциональные, структурные и обменные расстройства. Они связаны с нарушением действия на клетки-мишени соответствующего нейромедиатора, дефицитом трофогенов, изменением микроциркуляции и органного кровообращения, ареактивностью денервированной ткани к эндокринным влияниям и др.

Наиболее ярко денервационный синдром проявляется в скелетных мышцах при перерезании аксона или разрушении тела мотонейрона. После денервации в поперечнополосатых мышцах происходит нейрогенная (нейротрофическая, нейротическая) атрофия. Выявляют значительное (в 100–1000 раз) повышение чувствительности мышц к нейромедиатору ацетилхолину, другим гуморальным воздействиям (закон денервации Кеннона), расширение зоны рецепции вокруг мионевральной пластинки. Также наблюдают выпадение произвольных движений (паралич) и появление фибриллярных мышечных подёргиваний , связанных с возрастанием возбудимости мышц. При этом атрофированные поперечнополосатые мышцы уменьшены в размерах, буроватого цвета (бурая атрофия), увеличено количество межмышечной соединительной и жировой ткани. Микроскопически отмечают уменьшение количества митохондрий, миофиламентов, снижен объём эндоплазматической сети, возрастает количество аутофагических вакуолей, содержащих фрагменты внутриклеточных структур (митохондрий, эндоплазматической сети и др.). Часть клеточных обломков, не расщепленных в аутолизосомах, сохраняется как остаточные тельца (например, гранулы липофусцина). При большом количестве липофусцина ткань приобретает бурую окраску. Биохимически процесс нейротрофической атрофии вызван дисбалансом между процессами синтеза и распада. Кроме того, нейротрофины, в частности, предшественник фактора роста нервов, могут спровоцировать апоптоз денервированных клеток. Изменение генетического аппарата клеток и появление антигенных свойств денервированной ткани вызывают активацию иммунной системы (инфильтрацию ткани лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, макрофагами, т.е. развитие реакции отторжения).

В статье изложены современные представления, в том числе результаты собственных клинико-экспериментальных исследований, о роли нарушений нейротрофического контроля в формировании невральных и мышечных нарушений при вертеброгенной патологии и других заболеваниях.

The role of the disorders of neurotrophic control in vertebral neurology

The article describes the modern view, including results of its own clinical and experimental studies on the role of neurotrophic control violations in the formation of neural and muscular disorders in vertebral disease and other diseases.

В настоящее время существуют различные точки зрения на механизмы развития остеохондроза позвоночника и его неврологических проявлений. Предпочтительнее рассматривать в этом качестве сочетанное влияние различных факторов: микротравматизации, статодинамических нагрузок, инволютивных изменений, наследственного предрасположения, аутоиммунных, сосудистых, обменных и эндокринных нарушений, а также различных инфекционно-токсических воздействий. Какими бы ни были механизмы вертеброгенных заболеваний, наиболее существенным их компонентом является воздействие на нервные элементы, в первую очередь, на нервные стволы. Через них осуществляется и воздействие на мышцы, чье участие в реализации всей клинической картины общеизвестно .

В нашей клинике за последние 30 лет установлена и подробно исследована роль нарушений нейротрофического контроля (НТК) в патогенезе невральных и мышечных синдромов как при остеохондрозе позвоночника, так и при других заболеваниях .

До настоящего времени, по данным литературы, рассматривались два основных направления исследования нервной трофики применительно к мышечной деятельности: первое из них - вопросы адаптационно-трофического влияния симпатической нервной системы на мышцу; второе направление исследований нервной трофики рассматривает более узкий круг взаимоотношений, существующих между мотонейроном и иннервируемыми им мышечными волокнами. Оно включает вопросы: оказывает ли мотонейрон специфические трофические влияния на мышечное волокно?; опосредованы ли трофические влияния мотонейрона эффектами активности мышцы, или мотонейрон оказывает на мышцу два типа влияний: импульсные, несущие информацию о необходимости и характере мышечного сокращения, и трофические, реализуемые передачей ряда химических соединений от нерва к мышце?

Однако дальнейшее развитие науки поставило под сомнение адаптационно-трофическое влияние симпатической нервной системы на скелетную мускулатуру, и практически предпочтение отдано двигательным нервам. Проблему нервной трофики с конца ХХ века начали рассматривать по второму направлению, т.е. исходя из понимания нейротрофических влияний как конкретных взаимоотношений между мотонейроном и иннервируемыми им мышечными волокнами.

В задачу неврологов входит рассмотрение возможности анализа механизмов нейротрофических влияний у пациентов с вертеброгенной патологией с использованием электронейромиографических, тензометрических, биохимических методов и изучения результатов диагностических биопсий .

Правомерна ли вообще постановка такой задачи? Может ли соревноваться невролог, работающий в клинике, с экспериментатором, имеющим возможность проводить тончайшие исследования на животных? При ответе следует, прежде всего, помнить, что проблема нервной трофики всегда была традиционной для клиницистов-неврологов и возникла в недрах клинической патологии. Со времени первых описаний экстравертебральных мышечно-тонических, нейромиодистрофических и нейро-сосудистых синдромов был поставлен и в последующем постоянно дискутировался вопрос: являются ли они в своем происхождении рефлекторного или неврогенного характера? Ответ на этот вопрос можно получить при анализе результатов изучения вертеброгенных компрессионно-невральных и миофасциальных болевых проявлений с помощью современных биохимических, гистоморфологических и электрофизиологических исследований.

Общие сведения о нейротрофическом контроле

Под нервной трофикой понимают нейрональные влияния, необходимые для поддержания нормальной жизнедеятельности иннервируемых структур: нейронов и соматических клеток. Термин «нервная трофика» не вполне точен, так как выделяемые нервными окончаниями и оказывающие трофическое влияние вещества не относятся к питательным субстратам и не обеспечивают питание клетки-мишени. В большей степени они регулируют структурно-метаболические процессы, поэтому в последние годы наибольшее распространение получил термин «нейротрофический контроль».

При выпадении влияния нейрона на клетку-мишень, связанного с перерывом аксона, нарушаются или прекращаются синаптическое проведение и выделение нервными окончаниями нейромедиаторов и нейромодуляторов, реализующих функциональную стимуляцию тканевых структур и влияющих на их метаболизм. Эти нарушения вносят свой вклад в развитие трофических нарушений клеток-мишеней. Тем не менее, под нарушением собственно трофических влияний понимают изменения, связанные с прекращением действия специальных трофических факторов, образующихся в нейронах и иннервируемых структурах - так называемых нейротрофических факторов (НТФ) или трофинов .

НТФ - группа веществ белковой природы, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность, выживание, рост, развитие и дифференцировку нейронов и определение нейромедиаторной природы нейронов. В отличие от нейромедиагров НТФ не выполняют функцию синаптической передачи сигнала, они также не модулируют связывание рецепторами иейромедиатров, как это делают иейромодуляторы. НТФ осуществляют медленные несинаптические межклеточные взаимодействия и обусловливают долговременные пластические изменения клеток-мишеней. Установлено, что эффекты НТФ связаны преимущественно с их влиянием на процессы транскрипции, трансляции и посттрансляциоиной модификации , что сближает их по механизму действия с пептидными и стероидными гормонами.

Таковы общие сведения о НТК. Рассмотрим более подробно частный случай НТК в системе «мотонейрон-мышечное волокно».

Нейротрофический контроль в системе «мотонейрон-мышечное волокно»

В нервно-мышечном синапсе секреция из терминалей ацетилхолина, его взаимодействие со специфическими рецепторами, встроенными в постсинаптическую мембрану, и целый ряд последующих событий приводят к сокращению скелетных мышечных волокон. Весь процесс развивается в течение десятков миллисекунд. Через тот же синапс осуществляется нейротрофический контроль (НТК). О его наличии судят по состоянию параметров, характеризующих возможность выполнения мышечными волокнами контрактильной функции. При отсутствии же нервно-мышечных синапсов в скелетных мышечных волокнах развивается денервационный синдром. Простейший экспериментальный подход для доказательства НТК, реализуемого через синапсы - денервация мышцы путем перерезки нервов.

НТК существенно отличается от собственно синаптической передачи. Время, необходимое для реализации этих процессов, составляет миллисекунды для собственно передачи и последующего сокращения и десятки минут и часы - для развития явлений, свидетельствующих о наличии нейротрофического влияния мотонейронов. Общие эффекты НТК - дифференцировка и поддержание дифференцированного состояния мышечных волокон .

Относительно рассматриваемой модели «мотонейрон-скелетное мышечное волокно» под НТК можно понимать долговременное влияние мотонейрона на мышечные волокна, выражающееся в поддержании дифференцированного состояния и осуществляемое вне прямой связи с синаптической передачей и последующей двигательной активностью. Таким образом, для скелетных мышечных волокон инструктирующими клетками, согласно определению, являются элементы нервной системы, а именно мотонейроны.

В этой связи необходимо акцентировать внимание на двух важных обстоятельствах. Во-первых, в системе «мотонейрон-мышечное волокно» существуют двусторонние трофические влияния, т.е факторы, образующиеся в мышечном волокне, участвуют в поддержании жизнеобеспечения и регуляции функции мотонейрона. Во-вторых, следует учитывать, что мотонейрон находится под НТК других нейронов - верхнего мотонейрона вставочных нейронов, а также глиальных клеток, и эти элементы опосредованно, через влияние на мотонейрон, также могут оказывать нейротрофическое влияние на мышечное волокно. Чувствительные нейроны реализуют НТК по отношению к интрафузальным, а не экстрафузальным волокнам. Что касается симпатической иннервации, то существуют довольно убедительные данные об отсутствии прямой синаптической иннервации мышечных волокон у млекопитающих . Типичные феномены, по наличию которых судят о прекращении НТК скелетных мышечных волокон, при длительной симпатической денервации мышц не развиваются .

Согласно современным представлениям , в реализации трофического влияния нерва на мышцу принимают участие как импульсные, так и неимпульсные механизмы. Существует несколько экспериментальных подходов, которые позволили убедительно показать значение различных механизмов НТК в поддержании дифференцированного состояния скелетных мышц.

1. Перерезка двигательного нерва, при которой мышцы лишаются как электрических влияний, так и воздействия НТФ со стороны мотонейрона. При этом установлено, что скорость развития денервационных изменений в скелетных мышечных волокнах зависит от уровня перерезки: чем ближе к мышце произведена перерезка, тем быстрее наступают денервационные изменения.
2. Изучение «вклада» аксонного транспорта в НТК в экспериментах с помощью блокады аксонного транспорта путём аппликаций статокинетиков на двигательный нерв (импульсация по аксону при этом не нарушается).
3. Исследование роли импульсной активности в реализации НТК в экспериментах с принудительной электрической стимуляцией мышцы с нехарактерной для нее частотой.
4. Определение влияния так называемых быстрых и медленных мотонейронов на различные мышечные волокна в экспериментах с перекрестной реиннервацией, когда к мышце подшивали «чужой» для нее нерв.

Рассмотрим отдельные механизмы НТК в системе «мотонейрон-скелетное мышечное волокно». В основе неимпульсного механизма НТК лежит обмен НТФ между нейроном и иннервируемым мышечным волокном. Как известно, аксон обеспечивает не только проведение возбуждения, но и транспорт различных веществ из тела нейрона в нервное окончание и в обратном направлении. Выделяют три вида аксонного транспорта:

1. Быстрый антероградный транспорт. Его скорость составляет приблизительно 400 мм/сут. Быстрым аксонным транспортом переносятся преимущественно вещества и структуры, необходимые для синаптической деятельности: митохондрии, пептидные медиаторы и нейромодуляторы, ферменты, необходимые для синтеза медиатора (в частности, ацетилхолинтрансфераза), а также липидные и белковые компоненты мембраны.

2. Медленный антероградный транспорт, его скорость составляет 1-5 мм/сут. Он обеспечивает перенос компонентов цитоскелета (в частности, субъединицы микротрубочек и нейрофиламентов), некоторых ферментов, необходимых для промежуточного метаболизма в аксоне, а также, вероятно, и большинства НТФ.

3. Быстрый ретроградный транспорт. Его скорость составляет 200-300 мм/сут. Таким образом, с клетки мышечного волокна поступают поврежденные компоненты мембран и органелл, а также абсорбированные экзогенные вещества, в том числе и трофические факторы.

Аксональный транспорт обеспечивают компоненты цитоскелета аксона: микротрубочки, микрофиламенты, нейрофиламенты. Быстрый антероградный и ретроградный транспорт - энергозависимый процесс, для которого необходимо присутствие АТФ и ионов Са 2+ . Перенос веществ осуществляется в везикулах, которые поступательно движутся вдоль микротрубочек благодаря функции кинезинового и динеинового молекулярных моторов: первый обеспечивает движение от тела клетки (т.е. антероградный транспорт), второй – в обратном направлении (т.е. ретроградный транспорт). Механизмы, обеспечивающие медленный антероградный транспорт, пока не изучены, предполагают также участие молекулярных моторов

Вещества, разрушающие микротрубочки и нейрофиламенты (в частности, колхицин, винбластин и др.), недостаток АТФ и метаболические яды, вызывающие дефицит энергии, нарушают аксональный транспорт. Аксональный транспорт нарушается при поражении аксонов вследствие дефицита витаминов В 1 и В 6 , отравления солями тяжелых металлов, воздействия некоторых лекарственных средств, а также при сахарном диабете и сдавлении нервов. Кроме того, аксональный транспорт нарушается при первичном поражении мотонейрона и недостатке НТФ, в том числе вырабатываемых иннервируемыми клетками.

Нарушения НТК представляют собой один из важнейших патогенетических факторов многих заболеваний центральной и периферической нервной системы. Общеизвестна ведущая роль расстройства НТК в патогенезе периферических нейропатий:

1. Мутации в генах НТФ или рецепторов к ним обусловливают развитие ряда наследственных нейропатий. В частности, мутации в гене Trk типа А обусловливают развитие некоторых форм наследственной сенсорно-вегетативной нейропатии (тип IV); нарушения экспрессии фактора роста нервов рассматривают как возможную причину семейной дизавтономии (синдрома Райли-Дея) и т.д.

2. Нарушения синтеза и транспорта фактора роста нервов - важный патогенетический фактор диабетической полинейропатии, а нарушения синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 могут обусловливать повышенную чувствительность нервов к различным неблагоприятным факторам у больных сахарным диабетом.

3. Наконец, нарушение аксонального транспорта и, следовательно, НТК составляет основу многих токсических и лекарственных нейропатий.

Приведенные выше примеры демонстрируют случаи первичного нарушения синтеза или транспорта НТФ. Тем не менее, следует учитывать, что при любых поражениях нервов наблюдаются вторичные нарушения аксонального транспорта вследствие отека, сдавления аксонов или метаболических нарушений в них, поэтому расстройство НТК - неотъемлемая патогенетическая составляющая нейропатий любой этиологии.

В настоящее время получены сведения о роли нарушений аксоплазматического транспорта при заболеваниях периферического двигательного нейрона у человека и других нейродегенеративных заболеваниях. Но до 90-х годов XX века не было никаких данных о роли нарушения НТК в формировании невральных и мышечных синдромов остеохондроза позвоночника.

Основные механизмы нарушения нейротрофического контроля при остеохондрозе позвоночника

Существует два основных механизма нарушения НТК при остеохондрозе позвоночника. Во-первых, в условиях нарушения нормальных взаимоотношений между корешком и диском возможно изолированное нарушение аксоплазматического транспорта при сохранной передаче импульсов. Согласно концепции двойного сдавления, сформулированной Upton и McComas (1973), воздействие на корешки может нарушать аксональный транспорт, что вследствие нарушения метаболизма в аксоне обусловливает повышенную чувствительность нервов к различным неблагоприятным факторам, в частности к травматическим воздействиям. Естественно предположить, что в результате диско-радикулярного конфликта происходит изолированное нарушение аксоплазмагического транспорта при сохранной передаче импульсов вследствие субклинического воздействия на корешки. Данного воздействия недостаточно для развития клинически значимой радикулопатии, но нарушения аксонального транспорта способствуют не только повышенной ранимости нервов, но и формированию экстравертебральных мышечных проявлений в результате нарушения и выпадения НТК.

Во-вторых, возможен также рефлекторный механизм нарушения нейротрофического контроля по двигательному нерву в результате изменения функционального состояния мотонейронов под влиянием патологической импульсации из поврежденного позвоночно-двигательного сегмента из участков нейромиофиброза при постуральных и викарных перегрузках.

Экспериментальный подход в обосновании рефлекторных нарушений НТК при остеохондрозе позвоночника

С целью уточнения роли нарушения НТК (при интактности импульсной проводимости) в формировании триггерных зон миофиброза в нашей клинике проведены экспериментальные исследования на животных, в ходе которых убедительно продемонстрирована идентичность клинических, морфологических, биохимических и нейрофизиологических изменений как при прямом, так и рефлекторном нарушении аксонального транспорта. В качестве экспериментальной модели выбран метод аппликации цитостатического вещества колхицина на корешок L 5 , а также метод рефлекторного воздействия на аксоплазматический транспорт. Колхицин в определенной концентрации, воздействуя на корешок, нарушает проводимость аксоплазматического тока и, сохраняя импульсную проводимость, моделирует некоторые возможные варианты экстравертебральной патологии с преимущественным нарушением аксонного тока .

У экспериментальных животных создавались очаги поражения 1) в корешковом нерве L 5 , 2) межпозвоночном диске и 3) икроножной мышце. Такая локализация очагов поражения была необходима для выяснения рефлекторного воздействия на аксоплазматический ток с дальнейшим нарушением нейротрофического неимпульсного контроля. Мы учитывали, что у пациентов с сочетанными невральными и миодистрофическими нарушениями поясничного остеохондроза обычно присутствует несколько очагов поражения (по крайней мере, не меньше двух: вертебрального и экстравертебрального) и, моделируя эту ситуацию у экспериментальных животных, формировали различные очаги поражения.

В зависимости от вида поражения все животные были разделены на группы: 1) с аппликацией колхицина на корешок L 5 ; 2) с поврежденным диском; 3) с аппликацией колхицина и пораженной икроножной мышцей; 4) с повреждением мышцы и диска; 5) контрольные животные.

Наши исследования подтвердили известный факт, что цитостатик (колхицин), вызывая блокаду аксоплазматического транспорта (при сохранной импульсной проводимости), приводит к снятию трофического контроля. Подобным оказался эффект рефлекторного воздействия на мышцу в том случае, когда кроме раздражения рецепторов межпозвоночного диска животного выполнялось локальное повреждение на периферии, проявляющееся в изменении метаболизма мышц: 1) мышца теряет присущий ей уровень дифференцировки, о чем свидетельствует появление участков перимизия, воспалительных клеток вокруг некротизированных волокон как I, так и II типа; 2) происходит сдвиг в гистохимическом типовом составе - замедление «быстрых» и убыстрение «медленных» мышечных волокон, т.е. обнаруживаются признаки дедифференциации; 3) происходит изменение изоферментного состава спектра лактатдегидрогеназы (увеличение активности быстромигрирующих в «быстрой» мышце, а в «медленной» - тенденция к возрастанию активности изоформы ЛДГ 2); 4) отмечается изменение электрофизиологических параметров за счет перестройки на различных уровнях регуляции мышечного сокращения, т.е. характеристика целой мышцы зависит от стадий денервационно-реиннервационного процесса - на ранних стадиях обнаруживается сдвиг гистограмм влево, уменьшение силы и скоростных характеристик одиночного сокращения, а на поздних этапах происходит их возрастание и сдвиг гистограмм вправо (признаки укрупнения территорий двигательных единиц (ДЕ) и увеличение количества мышечных волокон в них). Указанные изменения, наблюдаемые в мышце, носят характер денервационноподобных.

Клинически у животных с аппликацией колхицина на спинальный нерв, а также при повреждении мышцы и диска в интактных мышцах, были обнаружены болезненные узелки - так называемые участки миофиброза. По всей вероятности, механизм формирования миофиброза обусловлен нарушением нейротрофического неимпульсного контроля в результате блокады аксоплазматического транспорта. Очевидно, формирование миофиброза является вторичным, как результат выключения трофического влияния нервных волокон, обеспечивающего поддержание дифференцированного состояния скелетных мышечных волокон.

Мы убедились, что признаки денервационно-реинервационного процесса обнаружены не только в эксперименте, но и также и у пациентов с рефлекторными миодистрофическими синдромами. Можно полагать, что причиной поражения ишиокруральных мышц (передней большеберцовой, медиальной порции икроножной) является «скрытая», или субклиническая стадия компрессия корешков L5 и S1, ведущей к развитию денервационно-реинервационного процесса и реорганизации двигательных единиц в мышце. Очевидно, выявляемая перестройка структуры двигательных единиц происходит не только вследствие частичной денервации мышцы, а также за счет механизмов, аналогичных тем, которые обеспечивают «транснейрональное» включение спрутинга в мышцах с сохранной иннервацией . По всей вероятности, они включаются при ирритации синувертебрального возвратного нерва Люшка, в процессе поражения позвоночно-двигательного сегмента и формирования неадекватного двигательного стереотипа.

Заключение

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что при нарушении долговременного нейротрофического влияния, реализуемого аксонным транспортом, как у экспериментальных животных (наложение колхицина или рефлекторное воздействие на аксональный транспорт), так и у пациентов с сочетанными компрессионно-невральными проявлениями при вертеброгенной патологии происходит следующее: уменьшаются тетанический индекс и площадь поперечного сечения, замедляются «быстрые» и убыстряются «медленные» мышечные волокна. Это признаки дедифференциации. Выключение же импульсной активности наряду с атрофией мышечных волокон вызывает увеличение тетанического индекса, сопровождающееся удлинением времени сокращения. При сравнении полученных данных установлено сходство механомиографических, биохимических и морфогистохимических сдвигов в эксперименте и при обсуждаемой патологии человека. Исключение составляют волокна-мишени и преимущественная атрофия волокон II типа. Эти признаки отсутствовали у животных всех групп; они, по-видимому, непатогномоничны для нарушения нейротрофического неимпульсного контроля. Общность данных тенденций указывает на определенную роль нарушения аксонного транспорта в формировании миофасциальных триггерных зон. Это нарушение, как следует из результатов экспериментальных исследований, возможно и без пересечения корешка, т.е. в результате рефлекторного воздействия на аксонный транспорт.

Вероятно, формирование миофасциальных триггерных зон при различных заболеваниях имеет много общих патогенетических механизмов. Начальные же звенья патологического процесса различны. У больных с вертеброгенными поражениями периферической нервной системы первоначально, видимо, происходят изменения функциональной морфологии двигательных единиц. Эти изменения вызывают денервационно-реиннервационные изменения и нарушения нейротрофического неимпульсного контроля.

Результаты наших исследований позволяют предположить, что в основе вертеброгенных неврально-миодистрофических поражений лежат изменения периферической нервной системы, заключающиеся в нарушении функций и дегенерации аксональных нейрофиламентов и микротрубочек. Эти первичные изменения могут быть вызваны воздействием цитостатика на корешок, а при наличии периферического очага эти изменения могут происходить и по рефлекторному механизму. При этом на периферии, в мышцах возникают вторично нейродистрофические нарушения из-за изменений трофических мотонейрональных влияний.

С внедрением современной теории нейротрофического контроля в клиническую практику получило развитие совершенно новое направление в изучении механизмов формирования мышечных нарушений при различных заболеваниях. Как известно, посттравматические иммобилизационные контрактуры являются серьезным осложнением при лечении травм опорно-двигательного аппарата. В исследованиях нашего сотрудника Д.Л. Галямова было доказано, что спровоцированные травмой изменения в нервной системе приводят к рефлекторному нарушению синтеза нейротрофических факторов, в сегментарных мотонейронах, вследствие чего формируется миогенный компонент указанных контрактур. Есть основание полагать, что преобладание денервационных изменений в мышцах, особенно при длительных сроках бездействия, обусловлено тормозящим влиянием супраспинальных структур не только на сегментарные мотонейроны, но и на чувствительные. Кроме того, нарушается отлаженный механизм супраспинально-сегментарных взаимодействий, что проявляется в форме фасцикуляциоподобного феномена. Сущность его заключается в том, что торможение активности двигательной единицы у пациента, которую он произвольно активировал, происходит с трудом.

Снижение нейротрофической потенции мотонейронов подтверждается гистологически обнаруживаемыми изменениями нисслевского вещества, а также изменением содержания РНК в соме клетки. Этот факт показывает, что мотонейрон является клеткой-мишенью для трофического воздействия других групп нейронов.

Грубые денервационные изменения, гипотрофия мышц обычно сочетаются с гипотонией. В наших исследованиях у больных наблюдалось повышение тургора мягких тканей. Этот факт принято объяснять развитием миофиброза, но при банальной постельной гиподинамии (гипокинезии) также отмечается увеличение доли соединительной ткани при отсутствии гипертонии. Для объяснения данного противоречия целесообразно использовать феномен Гинецинского-Орбели и тономоторный феномен. Известно, что при перитоните, мышцы брюшного пресса формируют защитный дефанс. Способность мышц в течение длительного времени противодействовать утомлению объясняется параллельной гиперактивностью симпатической нервной системы, оказывающей адаптивное влияние. Одновременная стимуляция двигательного и симпатического нервов усиливает ресинтез АТФ, необходимый для работы актин-миозинового комплекса. Это оказывается возможным, вероятно, благодаря повышенному гидролизу креатинфосфата, так как показано, что в первые сутки после травмы в мышцах значительно снижается концентрация креатинфосфата, и, кроме того, АТФ. В условиях нарушения нейротрофического обеспечения мышечных волокон и перехода с окислительного декарбоксилирования глюкозы на гликолитический путь концентрация АТФ может стать ниже критической, и разовьется так называемое трупное окоченение.

Нам представляется возможным такой путь формирования гипертонуса иммобилизованных мышц. Вызванный болевыми ощущениями мышечный спазм трансформируется в более устойчивое состояние, и поэтому ни наркоз, ни новокаиновые блокады не восстанавливают полного объема движений.

В результате установления миогенного компонента посттравматических и иммобилизационных контрактур была изменена стратегия лечебно-реабилитационных мероприятий . Так, применение электростимуляции в сочетании с изометрической гимнастикой на иммобилизационном этапе лечения травм длинных трубчатых костей позволяет снизить степень выраженности контрактуры в сравнении с контрольной группой и сократить сроки лечения на две недели как в общем, так и в стационаре. В нашей лаборатории М.Б. Гарифьяновой была впервые создана экспериментальная модель вторичных контрактур мимических мышц посредством передавливания нерва и аппликации колхицина. Создание моделей, наиболее близких к клиническим условиям, позволило установить влияние нейротрофического контроля на формирование синдромов вторичных контрактур мимических мышц. В результате наших исследований стало возможным разработать комплексный клинико-электрофизиологический и гистохимический алгоритм для ранней диагностики вторичной контрактуры, а также предложить лечебно-реабилитационные мероприятия.

Усилиями Ф.И. Девликамовой многие миофасциальные болевые синдромы были не только изучены и описаны, но и осмыслены как нарушения управления двигательными актами и интимными нейрофизиологическими и морфологическими процессами в поперечно-полосатой мускулатуре.

Клинические идеи в вертеброневрологии и изучении роли нарушения нейротрофического контроля в патогенезе невральных и миофасциальных болевых синдромов позволили углубить представления об обратной связи из опорно-двигательного аппарата в адрес центра, о взаимодействии анализаторов. Это обеспечило новые революционные подходы в лечении пациентов с вертеброгенной патологией.

Ф.А. Хабиров

Казанская государственная медицинская академия

Хабиров Фарит Ахатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и мануальной терапии КГМА

Литература:

1. Айдаров, В.И. Физическая реабилитация больных с иммобилизационными контрактурами и их раннее предупреждение: автореф. дис. … кандидата мед. наук / В.И. Айдаров. - Казань, 1997. - 18 с.

2. Богданов, Э.И. Общие закономерности изменений сократительных свойств при патологии нервной регуляции скелетных мышц: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Э.И.Богданов. - Казань, 1989. - 24 с.

3. Волков, Е.М. Нейротрофический контроль функциональных свойств поверхностной мембраны мышечного волокна / Волков, Е.М., Г.И. Полетаев // Механизмы нейрональной регуляции мышечной функции. - Л.: Наука, 1988. - С. 5-26.

4. Галямов, Д.Л. Нарушение нейротрофического контроля мышц при посттравматических иммобилизационных контрактурах: автореф. … канд. мед. наук / Д.Л. Галямов. - Казань, 1995. - 14 с.

5. Гарифьянова, М.Б. Вторичная контрактура мимической контратуры (клинические нейрофизиологические и морфогистохимические аспекты. Патогенез. Лечение): автореф. дис. … д-ра мед.наук / М.Б. Гарифьянова. - Казань, 1997. - 28 с.

6. Гехт, Б.М. Трофический потенциал мотонейрона и проблема компенсаторной иннервации в патологии / Б.М. Гехт, Л.Ф. Касаткина, А.Г. Санадзе, И.А. Строков // Механизмы нейрональной регуляции мышечной функции. - Л.: Медицина, 1988. - С. 53-78.

7. Девликамова, Ф.И. Морфофункциональная организация скелетных мышц у больных с миофасциальным болевым синдромом (клинико-патофизиологические исследования): автореф. дис. … д-ра мед. наук / Ф.И. Девликамова. - Казань, 2004. - 25 с.

8. Попелянский, Я.Ю. Ортопедическая неврология (вертеброневрология): руководство для врачей / Я.Ю. Попелянский. - Казань, 1997. - Т. 1- 554 с.

9. Улумбеков, Э.Г. Нейротрофический контроль фазных мышечных волокон / Э.Г. Улумбеков, Н.П. Резвяк // Нервный контроль структуно-функциональной организации мышцы. - Л.: Наука, 1980. - С. 84-104.

10. Хабиров, Ф.А. Неврально-мышечные трофические нарушения при поясничном остеохондрозе: автореф. дис. д-ра мед.наук / Ф.А. Хабиров. - М., 1991. - 28 с.

11. Хабиров, Ф.А. Руководство по клинической неврологии позвоночника / Ф.А. Хабиров. - Казань: Медицина. - 2006. - 518 с.

12. Rotshen-Ker., S. The trans neuronal induction of sprouting and synapse formation in intact mouse muscles / S. Rotshen-Ker., M. Tal // J. Physiol., 1985. - Vol. 360. - P. 387-396.

13.Upton, A.R. The double crish in nerve entrapment Syndromes / A.R. Upton, A.J. Mc Comas // Lancet. - 1973. - Vol. 2, № 7826. - P. 359-362.