Экспериментальные и клинические исследования милдроната. Иварс Калвиньш: милдронат надо рекомендовать, а не запрещать Гордость латвийской фармацевтики

В связи с разразившимся скандалом из-за запрета милдроната WADA, в прессе периодически стали появляться сведения о том, что милдронат, а точнее, его действующее вещество мельдоний являются плацебо. Необходимо развеять этот миф точно так же, как и миф о приеме милдроната для повышения продуктивности и у профессиональных спортсменов и, как следствие, достижения каких-либо «сверхрезультатов» на соревнованиях.

С 1984 года был проведен ряд исследований, свидетельствующих об эффективности приема мельдония при ряде заболеваний, например, при ишемической болезни и стенокардии. Поскольку испытания мельдония осуществлялись более 30 лет, большую часть списка источников публикаций исследований составляют уважаемые медицинские издания, чей авторитет был приобретен благодаря многим десятилетиям испытаний различных препаратов.

Не менее убедителен и практический опыт применения мельдония. За более чем 30-летнюю историю употребления вещества в ежедневной медицинской практике (как при лечении спортсменов, так и при лечении обычных людей) мидронат показал себя высокоэффективным препаратом, не имеющим ничего общего с плацебо.

Одно из самых ранних исследований мидроната на предмет плацебо было произведено в рамках изучения ишемической болезни сердца и влияния мельдония на состояние пациентов с данным заболеванием. При приеме данного лекарства было отмечено как общее улучшение качества жизни пациентов, так и улучшение переносимости физической нагрузки.

Очередное исследование мельдония на эффективность применения препарата при таких заболеваниях, как ИБС II и III ФК по классификации Canadian Cardiovascular Society (CCS), включало наблюдение за плацебо-группой. Требуется пояснить, в чем состоит плацебо-исследование. При подобном подходе пациенты разделяются по группам лечения случайным образом (так называемая процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить как исследуемый препарат, так и контрольный препарат (то есть, препарат сравнения или плацебо). В группе мельдония при приеме милдроната отметилось снижение у пациентов потребности в приеме нитроглицерина. Кроме того, приступы стенокардии стали беспокоить исследуемых гораздо реже. Сомнения в эффективности милдроната не выдержали ни одного плацебо-контролируемого исследования.

Однако дискуссии на тему «лекарства-пустышки» все продолжают сотрясать рунет. Одни до сих пор не верят плацебо-контролируемым тестам мидроната, другие, наоборот, считают вещество мельдоний допингом, аргументируя свою точку зрения тем фактом, что многие спортсмены вынуждены регулярно принимать милдронат.

Напомним, что повышенный интерес к этому ходовому препарату, имеющемуся в каждой российской аптеке, был вызван внесением его ВАДА в список допинг-препаратов, запрещенных к употреблению спортсменами.

С 1 января 2016 многие профессиональные спортсмены, не прошедшие допинг-тесты, были вынуждены отказаться от участия в соревнованиях. 90 процентов спортсменов проживают на территории постсоветского пространства. В Европе милдронат практически не знают, разве что, в некоторых восточных регионах, имевших тесные отношения с СССР, в США же он вообще не известен, т.к. не имеет разрешения на продажу (рынок не нуждался в препарате, поэтому создатели мельдония никогда и не добивались получения лицензии).

Ситуация объясняется происхождением мельдония – он был получен в советской Латвии. В 2000-е годы рынок сбыта был расширен до Китая, Болгарии, Албании, Монголии и Косово, но рекордсменом по потреблению милдроната оставалась Россия. Именно поэтому подозрения, что как внесение мельдония в допинг-список, так и внезапные объявления милдроната плацебо носят политический характер, можно считать обоснованными.

Ученый Иварс Калвиньш, являющийся создателем препарата милдронат, возмущен, тем, что его детище с 1 января этого года оказалось в черном списке Всемирного антидопингового агентства (WADA). Профессор объяснил Sputnik Латвия , почему этот препарат не является допингом и жизненно необходим спортсменам.

Последние несколько дней телефоны Иварса Калвиньша, который руководит Латвийским институтом органического синтеза, раскаляются докрасна - за комментариями к ученому обращаются журналисты со всего света. Понять их можно: вслед за знаменитой теннисисткой Марией Шараповой дисквалификация может грозить целой цепочке спортсменов. И не только российских. Однако, вероятнее всего, самый серьезный удар ощутят именно спортсмены из России и стран СНГ, где милдронат был особенно популярен.

Гордость латвийской фармацевтики

— Правда ли, что изначально этот препарат, который называют гордостью латвийской фармацевтики, изобретался не для спортсменов, а для военнослужащих, которых отправляли на службу в Афганистан?

— Да, воины-афганцы его действительно использовали, но я не создавал этот препарат конкретно для бойцов или спортсменов. Главная мысль была в том, как помочь людям перенести нагрузки. По любой причине. В эту категорию попадали и солдаты.

Чтобы совместить полезное с приятным, в своих разработках мы обратились к ресурсу, которого в то время было в избытке - топливу для ракет ПВО. Топливо, как оказалось, имеет срок годности, а утилизация — весьма проблемное мероприятие. Надо было что-то придумать.

Поскольку я искал молекулу, которая могла бы помочь организму человека во время истощения резервов при длительном стрессе, то мне пришло в голову использовать ракетное топливо.

"Конечно, в самом препарате нет ракетного топлива, — смеется профессор, — но, скажем так, я изобрел структуру, которая была синтезирована из этого вещества.

Как автор препарата, Калвиньш надеется, что милдронат стал гордостью латвийской фармацевтики. По словам ученого, лекарство существует на рынке уже 32 года, но за этот срок никому в голову не приходило его включать в список запрещенных веществ или называть допингом.

"Зато теперь все в мире узнали, что есть такая Латвия и есть милдронат", — с ироничной ухмылкой констатирует ученый.

— Один латвийский эксперт уже заявил, что мельдоний — активное вещество в милдронате — был внесен в список запрещенных веществ, так как при чрезмерном употреблении вредит здоровью.

— Если вы будете злоупотреблять солью, то у вас тоже будут большие неприятности со здоровьем. Извините, но если будете нарушать дозировку любого лекарства, то оно будет оказывать вредное действие. Даже если это не лекарство. Простая вода тоже может быть вредной, если ее пить слишком много. Это не повод включать вещество в список запрещенных.

Я испытал возмущение и обиду, когда узнал о том, что милдронат попал в этот список. Мы живем в мире доказательной медицины, а не в эпоху голословных утверждений. Если вы говорите, что это допинг или что-то такое, то вы должны это доказать! И не просто так, а в результате двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования.

— Некоторые утверждают, что милдронат это что-то вроде витамина или даже плацебо. Так почему же безобидная "витаминка" попала в черный список? Как объяснить это противоречие?

— Плацебо или нет — предлагаю спросить тех, кто пользуется препаратом. Подобные утверждения беспочвенны. Именно в кардиологии милдронат проходил двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования, которые показали, что препарат хорошо влияет при стенокардии и не только.

Милдронат является лекарственным препаратом, который купирует те отрицательные явления (в первую очередь - гибель клеток), которые появляются, когда клеткам не хватает кислорода. Он подходит и сердечникам, и спортсменам — везде, где есть так называемая ишемия. Я и сам употребляю его иногда, когда чувствую, что у меня нагрузка, которую нельзя переносить без потерь для организма.

Когда перегрузки перешагивают определенный рубеж, то начинаются необратимые повреждения клеток и тогда мы видим внезапные смерти совершенно молодых и сильных людей от обширного инфаркта или инсульта — прямо на хоккейном поле или на марафоне. А милдронат это предотвращает. Предотвращает повреждение сердечной мышцы или мозга от таких нагрузок.

Никакой повышенной работоспособности или выносливости препарат не вызывает, ну если только не считать, что хорошее здоровье вообще помогает человеку быть работоспособным. Поэтому я утверждаю, что запрет милдроната это, по сути, преступление в отношении прав человека. Спортсмены имеют право быть здоровыми и защищать свой организм.

— Как на ваш взгляд, этот скандал может отразиться непосредственно на популярности самого препарата? К примеру, один мой знакомый-марафонец рассказал мне, что после запрета милдроната первым делом побежал в аптеку и приобрел его. Говорит, что если запрещают, значит, точно — действует!

— И правильно сделал! Потому что действительно — действует, но не как допинг (допинг по определению вреден для организма в долгосрочной перспективе), а совсем иначе. Милдронат надо назначать любому спортсмену, который испытывает такие перегрузки, которые могут навредить организму! Наш препарат защищает, а не вредит. Будь я спортивным врачом Шараповой, то сказал бы ей не пропускать ни одного дня без милдроната.

По словам ученого, официальной статистики о том, спортсмены каких стран больше всего употребляли милдронат, разумеется, нет, но не секрет, что особой популярностью он пользовался в России и на постсоветском пространстве.

"До меня дошла такая информация, что прежде, чем запретить милдронат, спортсменов наблюдали на предмет того, у кого именно и сколько препарата находится в организме. И констатировали, что больше всего концентрация у спортсменов из России. Очевидно, кое-кому пришло в голову некое политическое решение. Я только могу предполагать, конечно, что это могло стать причиной", — говорит Калвиньш.

Профессор не исключает и конкуренции среди медицинских препаратов - есть очень много желающих занять нишу милдроната. Но на данный момент препарат является уникальным в своем роде и аналогичной замены ему трудно найти. Впрочем, Латвийский институт органического синтеза может похвастаться новинкой.

"Мы разработали новую молекулу, которая намного эффективнее милдроната. Где-то в 40 раз! Это новое поколение препаратов. Но, скорее всего, его запретят еще быстрее, чем милдронат!" — смеется профессор.

Он надеется, что уже в этом году будут проведены клинические испытания препарата.

"Он будет работать "на игле", как говорится. Дело в том, что в отличие от милдроната, который принимается курсом, этот медикамент работает практически моментально. Если ввести его в первые два часа после начала инфаркта, то можно спасти 40 процентов миокарда. Этот препарат будет бомба! Но сам биохимический принцип работы этого препарата схож с милдронатом", — объясняет Калвиньш.

Кто ответит за смерти?

По словам Иварса Калвиньша, в аптеках милдронат можно приобрести без рецепта, если речь идет о небольших дозировках. Человеку средней комплекции хватает четыре капсулы в день (250 мг). Но для более серьезных дозировок нужен рецепт врача.

Исторически сложилось так, что препарат получил распространение именно на территории бывшего СССР, хотя его использовали и западные спортсмены. Имеет ли этот допинговый скандал под собой политический оттенок?

— Я сейчас, скорее всего, говорю о значении политики в спорте. Она решает многое. Какие ресурсы были затрачены? Или какие прибыли получены оттого, что спортсмен выиграл олимпийское золото? Вы же понимаете, что это значит. Имидж государства опять же. Много факторов есть. Конечно, поэтому все заинтересованы, чтобы спортсмены именно их страны выигрывали на соревнованиях.

— Получается, что милдронат просто стал разменной монетой в этих политических играх?

— Естественно!

— Обидно?

— Конечно, обидно. Вот скажите: кто теперь ответит за смерти, которые появятся среди молодых людей, вышедших на поле состязаний? Никакой антидопинговый комитет не будет на себя брать ответственность. Запретили препарат, а люди теперь будут погибать. Никаких претензий они не принимают - включили препарат в список, и все.

Но протестовать, конечно, можно и нужно. Думаю, спортсмены высокого уровня тоже будут протестовать против этого запрета. Они больше всего подвержены риску, так как работают на пределе своих возможностей и теперь потеряли возможность защитить себя. По моим данным, как я слышал, примерно 18 процентов спортсменов употребляли наш препарат. Вероятнее всего, среди них есть и латвийские спортсмены.

В списке запрещенных препаратов есть, к примеру, мочегонные вещества. Но какой это допинг — мочегонное вещество? Однако там есть хоть какой-то резон. Принятые перед соревнованием мочегонные вещества помогут потерять килограмм воды. Если вам надо прыгать в высоту, то смысл понятен. Или есть астматические препараты. Они тоже запрещены, но с оговоркой. Я вам не буду называть фамилии, но я знаю, что некоторые лыжные гонщики из северных стран всегда выигрывают соревнования, и при этом оказывается, что они пожизненные астматики.

Изобретатель милдроната уверяет, что это не допинг и результаты никак не улучшает. Почему лекарство попало в черный список, остается только догадываться.

Для цитирования: Самородская И.В. Мельдоний: обзор результатов исследований // РМЖ. Медицинское обозрение. 2013. №36. С. 1818

Метаболические препараты (аденозинтрифосфаты (АТФ), кокарбоксилаза, нандролон, инозин и ряд других) широко использовались в прошлом веке на территории СССР для лечения целого ряда заболеваний. Эти препараты рекомендовались к использованию в учебной медицинской литературе и назначались практическими врачами. Спрос на них был большой. С развитием методов доказательной медицины и формированием рекомендаций по ведению пациентов профессиональными сообществами врачей интерес к этим препаратам ослабел, но не исчез полностью.

Когда была выявлена взаимосвязь свободных жирных кислот (ЖК) с риском смертности от сердечно-сосудистой патологии атеросклеротического генеза, начались исследования парциальных ингибиторов β-окисления ЖК (partial fatty acid oxidation (pFOX) inhibitors) . Теоретически метаболические средства, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм на более экономные пути, защищающие ткани от последствий оксидативного стресса при реперфузии, должны обладать антиишемическим эффектом за счет влияния на обменные процессы в миокарде . В 1961 г. появился первый препарат - триметазидин, который тормозит скорость окисления ЖК внутри митохондрий. В середине 1970-х гг. в Институте органического синтеза (Латвия) был синтезирован триметилгидразиния пропионат, который ограничивает транспорт ЖК через мембраны. В 1976 г. препарат получил первую лицензию - «Сертификат авторов» СССР. С 1984 г. препарат мельдоний разрешено применять в медицине. Одним из препаратов мельдония является Кардионат®.
Показано, что мельдоний способен обеспечить замедление скорости β-окисления ЖК в митохондриях и ограничение транспорта ЖК через клеточные мембраны, что актуально в условиях избыточного накопления ЖК; снижает расход кислорода в организме в целом, обеспечивает процессы ишемического прекондиционирования за счет снижения скорости трансмембранного транспорта ЖК, ацил-СоА и ацилкарнитина в клетки, уменьшения потребления кислорода, замедления β-окисления ЖК и повышения скорости биосинтеза γ-бутиробетаина; индуцирует биосинтез NO в эндотелии кровеносных сосудов, уменьшая сопротивление периферических кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов, увеличивая эластичность мембран эритроцитов; позволяет минимизировать метаболический ацидоз, развивающийся в результате активации анаэробного гликолиза и накопления молочной кислоты. Именно поэтому ряд российских специалистов считает, что применение препаратов блокирует парциальное окисление свободных ЖК - pFOX-ингибиторов и непосредственно влияет на метаболизм ишемизированного миокарда, что позволяет сократить метаболические нарушения, которые лежат в основе дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС) .
Согласно аннотации производителей мельдоний используется в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ)), хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность); при пониженной работоспособности, физическом перенапряжении (в т.ч. у спортсменов), в послеоперационный период для ускорения реабилитации; при синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).
Цель данного обзора - изучить опубликованные результаты клинических исследований, оценивающих указанные в аннотации рекомендации.
А.В. Кузнецовой, А.Т. Тепляковым изучено влияние 4-недельной терапии препаратом Кардионат® на антиишемическую эффективность антиангинальной терапии, качество жизни и физическую толерантность у 30 больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (АГ), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа . Добавление препарата Кардионат® к стандартной антиангинальной терапии привело к достоверному уменьшению количества ангинозных приступов - на 55,6%, при этом суточная потребность в нитроглицерине достоверно снизилась на 55,1%. Также у больных отмечено снижение функционального класса (ФК) стенокардии. По данным велоэргометрии выявлено достоверное увеличение физической толерантности - на 28,7%, при этом дистанция 6-минутной ходьбы увеличилась на 13,2%, а качество жизни улучшилось на 27,8%. Установлена хорошая переносимость препарата Кардионат®, лишь у 2 (6,6%) больных на фоне его приема отмечалось сердцебиение, которое прошло самостоятельно и не потребовало отмены препарата.
М.Е. Стаценко и соавт. проведен целый ряд исследований, направленных на оценку самых разнообразных эффектов мельдония. В одном из них авторами обследованы 60 пациентов 45-65 лет с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-III ФК по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности (2002) в раннем постинфарктном периоде (3-4-я нед. от развития ИМ). Все пациенты имели клинико-лабораторные проявления метаболического синдрома (МС). Больные получали базисную терапию ХСН (эналаприл, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, симвастатин), при необходимости - диуретики и нитраты. Они были рандомизированы на 2 группы: пациентам основной группы (30 человек) дополнительно к базисной терапии ХСН назначали Кардионат® в дозе 1,0 г/сут перорально, в контрольной группе (30 человек) применяли только базисную терапию ХСН. По окончании 12-недельного курса терапии индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) достоверно не изменился в обеих группах. Терапия с включением препарата Кардионат® способствовала улучшению автономной регуляции сердечной деятельности за счет снижения симпатической и повышения парасимпатической активности, сопровождалась повышением толерантности к физической нагрузке. По данным результата теста шаговой ходьбы, в 1-й группе пройденная дистанция существенно увеличилась (на 15,5% по сравнению с 9,7% в контрольной группе); отмечено уменьшение выраженности сердечной недостаточности в основной группе на 31,4% против 15,7% в группе базисной терапии (р<0,01). В 1-й группе через 12 нед. лечения число больных с ХСН II ФК увеличилось на 25,1% при одновременном снижении числа больных с ХСН III ФК на 28,7%. В контрольной группе доля больных с ХСН II ФК увеличилась только на 13,4%, а число больных с ХСН III ФК уменьшилось на 13,4%. По данным Миннесотского опросника, проявления сердечной недостаточности достоверно уменьшились в 1-й группе на 14,8% и на 4,4% - во 2-й (р<0,05). В конце исследования отмечено достоверное урежение частоты приступов стенокардии в неделю в 1-й группе на 31,9% и на 17,4% - во 2-й.
М.Н. Михайловой и соавт. в обсервационное исследование были включены 30 пациентов с ИБС, получавших стандартную терапию (β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ацетилсалициловая кислота, диуретики) . На этом фоне к лечению добавлен препарат Кардионат® в дозе 1000 мг/сут. На фоне комплексного лечения в 59% случаев отмечено улучшение общего самочувствия, в ряде случаев - прекращение ангинозных болей. Среднее количество приступов стенокардии в течение суток к концу 4-й нед. сократилось с 19,5 (0,7 на человека) до 11 (0,4 на человека), что составило 43,5%. Улучшение качества жизни по Миннесотскому опроснику отметили 30% больных. Толерантность к физической нагрузке в начале лечения составляла в среднем 280 м, по окончании терапии - 288 м. Авторами отмечено, что клинический эффект применения препарата проявлялся на 5-7-е сут. лечения и достигал максимума к концу 3-й нед.
С.К. Кононовым и соавт. на базе Городского аритмологического центра г. Кирова выполнено исследование с оценкой влияния терапии мельдонием на удержание синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и МС . В исследование включено 30 пациентов с персистирующей ФП и МС. Всем пациентам после успешной электрической кардиоверсии в качестве антиаритмической терапии назначен амиодарон (средняя поддерживающая доза - 180,1±15,5 мг). Все пациенты получали комплексную терапию МС, включая антигипертензивные, гиполипидемические препараты, метформин. Были сформированы 2 группы: 15 пациентов с ФП и МС, не получавших мельдоний, и 15 пациентов с ФП и МС, которым был назначен мельдоний (капсулы 500 мг 2 р./сут). В соответствии с рекомендациями производителя препарат принимался пациентами курсом в течение 3 мес. Исходно обе группы больных были сопоставимы по лабораторным и клиническим характеристикам.
Через 6 мес. наблюдения среди пациентов, получавших мельдоний, время удержания синусового ритма составило 161±43,3, в группе контроля - 109±75,5 (р=0,03). Доля пациентов, сохранивших синусовый ритм к окончанию периода наблюдения, в группе с мельдонием составила 80% против 50% в группе контроля. Авторы связывают полученные результаты с тем, что мельдоний, способный улучшать энергетические процессы в клетках, вероятно, повышал эффективность комплексной терапии, наблюдалось более выраженное воздействие на ключевые звенья МС, что приводило к улучшению клинико-лабораторных, структурных показателей и в конечном счете позволяло повысить эффективность антиаритмической терапии ФП.
И.Г. Гордеевым и соавт. исследовано 149 пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК в возрасте от 41 до 75 лет, которым проводились коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения или чрескожное коронарное вмешательство . Пациентам 1-й группы (n=79 человек) к лекарственной терапии, применяемой для лечения ИБС, в предоперационном периоде был добавлен мельдоний в дозировке 750 мг/сут в течение 3-х дней, затем по 750 мг/сут 2 р./нед. 2-я группа - контрольная (n=70 человек), в которой пациенты не получали лекарственные препараты метаболического действия. Включение в состав традиционной лекарственной терапии мельдония приводило к 3-м сут после реваскуляризации к снижению индекса нарушения локальной сегментарной сократимости ЛЖ (ИНЛС) на 15%, в то время как в группе сравнения, не получавшей мельдоний, значение ИНЛС уменьшилось лишь на 3,5%. До выполнения баллонной ангиопластики в результате предоперационного применения мельдония ИНЛС сократился на 14%, в группе сравнения - на 2,5%. После выполнения баллонной ангиопластики ИНЛС снизился на 19,5% от исходного, а в группе сравнения - на 12%. Включение в предоперационную подготовку мельдония позволило после ангиопластики увеличить ФВ ЛЖ на 12%, в группе сравнения в первые дни после операции изменений не зарегистрировано.
Группой исследователей в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании МИЛСС (МИЛдронат и Стабильная Стенокардия) изучен эффект воздействия мельдония на толерантность к физической нагрузке . В исследование включено 512 пациентов со стабильной стенокардией. Пациенты были разделены на 4 группы: 3 группы получали стандартную терапию плюс мельдоний, 4-я группа - стандартную терапию плюс плацебо. В группе с дозой мельдония 100 и 300 мг увеличение продолжительности нагрузки составило 2,12±108,45 и 11,48±62,03 с соответственно, в группе плацебо - 7,10±81,78 с. Статистических различий между группами не выявлено. Среди пациентов, получавших мельдоний в дозе 1000 мг/сут, зарегистрировано статистически значимое увеличение продолжительности физической нагрузки на 35,18±53,29 с (р=0,002).
Учитывая перспективность нейропротекции с помощью антиоксидантов в терапии нарушений мозгового кровообращения, в ГУ «НИИ Неврологии» РАМН было проведено исследование клинической эффективности мельдония у больных с лакунарными инсультами с оценкой его влияния на динамику неврологического дефицита, состояние процессов перекисного окисления липидов и церебральную гемоперфузию. В исследование, которое проводили открытым методом, были включены 45 больных в возрасте от 44 до 80 лет с лакунарными инсультами в остром периоде . Мельдоний вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг препарата в 250 мл физиологического раствора однократно утром в течение 21 дня. При необходимости назначались гипотензивные и кардиальные препараты. Исключалась терапия ноотропными, психотропными препаратами, антиагрегантами и антикоагулянтами. Положительный клинический эффект мельдония по субъективной оценке (самочувствие, выраженность цефалгического, астенического синдромов) был зафиксирован в 76% наблюдений. В 17 наблюдениях отмечалось уменьшение степени гемипареза.
Оценка степени уменьшения выраженности неврологического дефицита по шкале Национального института здоровья выявила полное восстановление неврологических функций у 12 больных при исходном неврологическом дефиците с оценкой 10-11 баллов; значительное улучшение - у 3 больных (неврологический дефицит уменьшился на 6 баллов по сравнению с таковым до начала терапии); незначительное улучшение - у 2 больных (неврологический дефицит уменьшился на 3 балла по сравнению с исходным). У 2 больных на фоне курса лечения были зафиксированы побочные явления в виде повышения АД в пределах 15% от исходного уровня и усиления выраженности шума в голове.
В результате терапии мельдонием улучшилась общая динамика психической деятельности, что выражалось в виде укорочения времени запоминания 10 слов. Исследование интеллектуальной деятельности выявило у больных, получавших лечение мельдонием, статистически значимое укорочение времени выполнения серийного счета «100-7». Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению числа допускаемых ошибок. Улучшение кратковременной памяти (воспроизведение числовых рядов в прямом порядке) после лечения мельдонием не было статистически значимым. Улучшение же оперативной памяти (воспроизведение числовых рядов в обратном порядке), где значительно возрастает роль процессов внимания, оказалось статистически значимым. При исследовании слухоречевой памяти путем запоминания 10 слов после 5 повторов и внимания при помощи поиска чисел по таблицам Шульте существенной динамики показателей не отмечено. Авторы считают, что антиоксидантная терапия мельдонием оказывает определенное положительное влияние на протекание психических процессов у больных с лакунарным инсультом.
Г.П. Хасеновой и соавт. изучена эффективность препарата мельдоний в комплексном лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии атеросклеротического генеза . В исследование включены 50 пациентов, которые были разделены на 2 группы: 25 пациентам проводилось общепринятое лечение и 25 пациентам дополнительно назначен мельдоний (в стационаре по 5 мл на 100 мл раствора натрия хлорида внутривенно капельно 1 р./сут в течение 10 дней и амбулаторно по 500 мг 2 р./сут в течение 2 мес.). Для подтверждения диагноза всем пациентам до лечения проводилась магнитно-резонансная или компьютерная томография головного мозга.
У больных, принимавших мельдоний, полностью отсутствовали жалобы на тяжесть в голове, отмечался значительный регресс неврологических симптомов и синдромов по сравнению с результатами клинико-неврологического обследования, проведенного в контрольной группе после лечения. Головокружение в контрольной группе уменьшилось только у 7 (28±8,98%) пациентов, в группе принимавших мельдоний - у 15 (60±9,8%); восстановление чувствительных расстройств в контрольной группе отмечалось у 4 (16±7,33%) пациентов, в основной - у 9 (36±9,6%); глазодвигательные расстройства в контрольной группе регрессировали у 2 (8±5,43%) пациентов, в основной группе - у 3 (12±6,5%); нарушение равновесия лучше регрессировало в основной группе - у 4 (16±7,33%) пациентов, в контрольной - только у 2 (8±5,43%); вегетативные расстройства регрессировали в контрольной группе у 5 (20±8%) пациентов, в основной группе - у значительно большего количества пациентов - 11 (44±9,93%); псевдобульбарный синдром регрессировал у 1 (4±3,91%) пациента в контрольной группе, в основной - у 2 (8±5,43%); слух улучшился у 1 (4±3,91%) пациента каждой группы; сон восстановился в основной группе у 80% (20) пациентов в противоположность контрольной группе, где сон улучшился лишь у 44% (11); эмоционально-волевые нарушения, требовавшие коррекции седативными препаратами, регрессировали в основной группе у 23 (92±5,43%) пациентов, в группе контроля - лишь у 11 (44±9,93%).
В результате лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза в контрольной группе уровень холестерина и триглицеридов не снизился; в основной группе отмечалось снижение уровня холестерина на 23,36% (-1,75 ммоль/л), триглицеридов - на 11,75% (-0,37 ммоль/л). До лечения в основной группе преобладали больные с умеренными диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (60±9,8%). После завершения курса лечения с применением мельдония отмечены уменьшение числа пациентов с выраженными диффузными изменениями и увеличение числа пациентов с легкими диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (8±5,4 и 40±9,8% соответственно). Авторы считают, что терапия привела к существенному улучшению состояния пациентов, в комплексном лечении которых использовался мельдоний.
В.В. Пономаревым и соавт. в 2012 г. на базе клинической больницы г. Минска (Белоруссия) проведено рандомизированное исследование, включавшее 60 пациентов с хронической сосудисто-мозговой недостаточностью, диагноз которым был поставлен в соответствии с классификацией сосудистых заболеваний головного мозга . Преобладали пациенты (25 человек) с длительным течением заболевания (свыше 10 лет). Критерием включения пациентов в исследование было наличие неврологических и нейропсихологических нарушений, соответствующих I-II стадии дисциркуляторной энцефалопатии, которые были подтверждены инструментальными и лабораторными данными. Критерии исключения: возраст 85 лет и старше; декомпенсация сопутствующих соматических заболеваний; наличие стойкого неврологического дефицита; выраженные когнитивные нарушения сосудистого или иного происхождения; наличие индивидуальной непереносимости препарата. Все пациенты основной группы получали мельдоний по 1000 мг (2 ампулы) в/в ежедневно в течение 8-10 дней, затем по 500 мг внутрь 2 р./сут (утром и вечером) в течение 30 дней. В комплекс лечения включали также гипотензивные и сахароснижающие средства (по показаниям), антиагреганты (ацетилсалициловая кислота). Исключали прием вазоактивных средств, других антигипоксантов или ноотропов.
Оценка эффективности комплексной терапии с включением инъекционной и капсулированной форм мельдония проведена на основании общего клинического впечатления врачом (динамика показателей теста MMSE, теста «10 слов» и методики Мюнстенберга) и пациентом во время заключительного визита. Авторы обратили внимание на то, что в подавляющем числе случаев мнения врача и пациента в отношении результатов лечения совпадали, причем преобладала их «хорошая» оценка. На фоне терапии мельдонием наиболее выраженная положительная динамика была выявлена при оценке нейропсихологических показателей, таких как кратковременная память и внимание. Достоверные позитивные нейропсихологические сдвиги достигаются только к 30-40-му дню терапии, что следует учитывать при выборе длительности курса лечения. Авторы отметили хорошую переносимость препарата и в силу этого высокую приверженность пациентов к назначенному им лечению.
А. Савченко и Н. Захарова проанализировали результаты лечения 21 пациента (14 мужчин и 7 женщин) в возрасте 56,1±0,7 года через 1-3,5 года после ушибов средней и тяжелой степени конвекситальных отделов головного мозга и 22 пациентов (13 мужчин и 9 женщин) в возрасте 58,3±0,7 года через 1,5-3,5 года после острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в системе средних мозговых артерий . В исследование не включали лиц с декомпенсированными состояниями по критериям сознания, кровообращения, двигательных функций, с пароксизмальными проявлениями. Пациенты 2 р./сут принимали мельдоний по 0,5 г внутрь в течение 6 нед.; антиагрегантные (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) и антигипертензивные (атенолол, эналаприл) препараты пациенты закончили принимать за 2-6 мес. до начала приема мельдония. Положительное влияние мельдоний оказал на ряд показателей качества жизни: мобильность, способность к самообслуживанию и бытовую активность. Возрастание скорости кровотока через 6 нед. лечения мельдонием произошло у 8 пациентов 1-й группы и у 10 - 2-й, хотя достоверных сдвигов отмечено не было (41,2±5,5 и 43,4±5,9 см/с соответственно). Индекс периферического сопротивления у этих же пациентов снижался с 0,88±0,06 и 0,82±0,05 до 0,64±0,05 и 67,3±0,06 соответственно (р<0,05) и достигал уровня показателей здоровых лиц (0,66±0,06), что свидетельствовало о снижении тонуса резистивных сосудов мозга и улучшении микроциркуляции в церебральной зоне поражения.
Учитывая частоту и значимость астенических и депрессивных нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях, В.В. Цома и соавт. провели оценку влияния мельдония на выраженность астенического синдрома (АС) у пожилых больных АГ при его использовании в составе комбинированной терапии . Обследовано 180 пациентов (n=180; >65 лет) с АГ I-II степени и вторичным соматогенным АС (по шкале MFI-20). Пациенты рандомизированы на 3 группы по схеме приема препарата: 1-я группа - курс мельдония (500 мг однократно утром в течение 3 мес. с последующим перерывом 3 мес.; 2 курса); 2-я группа - непрерывный прием (500 мг однократно утром в течение 12 мес.); 3-я группа - контроль (осуществляли прием только антигипертензивных препаратов). Оценку АС проводили по шкалам MFI-20 исходно и на 52-й нед. лечения.
По данным исследования в 1-й и 2-й группах проявления АС уменьшились. В 1-й группе доля больных с общей астенией снизилась на 70,5% (р<0,05), физической астенией - на 47,7% (р<0,05), пониженной активностью - на 33,3%, сниженной мотивацией - на 25%. Во 2-й группе отмечено уменьшение количества пациентов с общей астенией на 60% (р<0,05), физической астенией - на 39,7%, пониженной активностью - на 79,9% (р<0,05), сниженной мотивацией - на 12,2% и психической астенией - на 77,7% (р<0,05). В 3-й группе (контроль) данные показатели практически не изменились, а по шкале психической астении доля пациентов увеличилась на 45,4% (р<0,05). Авторы считают, что мельдоний в дозе 500 мг/сут непрерывно в течение 52 нед. в составе комплексной терапии АГ способен уменьшать проявления вторичного соматогенного АС.
Таким образом, целесообразность и эффективность метаболической терапии остаются предметом дискуссий. В исследованиях, оценивающих мельдоний (в т.ч. Кардионат), использовались разные схемы лечения и разные критерии оценки, препарат оценивался разными категориями пациентов. Основные направления использования данного препарата - ИБС, энцефалопатии различного генеза. Все опубликованные результаты исследований свидетельствуют о тех или иных положительных эффектах. Во многих публикациях оценка эффекта во многом основана на субъективных ощущениях пациента, которые ассоциированы с качеством жизни, обусловленным здоровьем, и которым придают не меньшее (чем увеличение продолжительности жизни) значение в последние десятилетия.
Следует отметить, что даже рандомизированные исследования не всегда обеспечивают полную сопоставимость групп сравнения. Так, в исследовании Ю.Н. Сиренко и соавт. сравниваемые группы статистически и клинически значимо различались на этапе формирования исследования, поэтому даже после применения статистических методов для коррекции полученных результатов вряд ли можно окончательно решить вопрос о преимуществе тиотриазолина над мельдонием. Для сравнительной оценки необходимо проведение дополнительных исследований.
Мельдоний по своему механизму действия близок к более широко известному препарату триметазидин, антиишемический и антиангинальный эффекты которого были доказаны в более крупных многоцентровых исследованиях. Так, в 2012 г. был опубликован метаанализ 17 рандомизированных исследований. Согласно этим данным, триметазидин у больных с сердечной недостаточностью в той или иной степени статистически значимо снижает частоту повторных госпитализаций, ФК сердечной недостаточности, увеличивает толерантность к физической нагрузке, уменьшает диастолический объем ЛЖ. Аналогичные данные были получены в другом метаанализе (218 исследований, более 19 тыс. больных) оценки эффекта триметазидина у больных стенокардией . В 2013 г. опубликованы результаты итальянского исследования (более 600 пациентов с сердечной недостаточностью, 362 получали триметазизин), в котором выявлено статистически значимое снижение отдаленной летальности среди пациентов, получавших триметазидин . Препараты триметазидин и мельдоний имеют схожие механизмы действия .
Современные рекомендации профессиональных сообществ по ведению пациентов с ИБС в основном ориентированы на использование β-адреноблокаторов, иАПФ, нитратов, антагонистов кальция, статинов, антитромбоцитарных средств. Не все группы препаратов имеют доказанную эффективность в плане увеличения выживаемости, снижения частоты жизнеугрожающих осложнений для всех групп пациентов. Даже по поводу наиболее изученных из них ведутся постоянные дискуссии о соотношении польза/вред. Совершенно естественно, что неизучаемые или недостаточно изученные препараты остаются, так сказать, «на обочине» событий. И в настоящий момент, принимая решение о рекомендации метаболических препаратов, практические врачи фактически должны опираться на свои знания, опыт, учитывать конкретную ситуацию, степень доверия к проведенным клиническим исследованиям и изложенным в них результатам. Стоит также отметить, что клинические рекомендации также часто основаны на экспертных мнениях специалистов в связи с тем, что убедительных, доказательных исследований в отношении всего множества разнообразных клинических ситуаций на сегодня нет.

Литература
1. Артюшкова Е.Б. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств мельдония и триметазидина при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. № 1. С. 8-13.
2. Беловол А.Н., Князькова И.И. Терапевтический потенциал мельдония при остром коронарном синдроме / // Ліки України. 2012. № 1. С. 48-53.
3. Верткин А.Л., Ховасова Н.О., Пшеничникова В.В., Алексеев М.А., Абдулаева А.У. Мельдоний: эффективные точки применения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. № 12 (2). С. 94-97.
4. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Хегай С.В. Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдроната // РКЖ. 2009. № 2 (76). С. 54-58.
5. Кононов С.К., Соловьев О.В., Онучина Е.Л., Мочалова О.В., Соловьева Н.В., Павлов Е.Г., Жижов Р.Э. Эффективность использования Милдроната в терапии фибрилляции предсердий у пациентов с метаболическим синдромом // СТМ. 2011. № 3. С. 50-59.
6. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2009. № 4. С. 216-218.
7. Михайлова М.Н., Красильникова И.П., Костромина М.А., Пустозеров В.Г. Опыт применения Кардионата в геронтологической практике // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. 2009. № 9. С. 20-21.
8. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е.3, Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике - итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 11 (1). С. 95-102.
9. Напалков Д.А., Жиленко А.В. Цитопротекция в кардиологии: миф или реальность? // Фарматека. 2013. № 6. С. 111-115.
10. Покровский М.В., Корокин М.В., Артюшкова Е.Б., Покровская Т.Г. Изучение эндотелиопротективных свойств препарата Кардионат при моделировании L-name индуцированного дефицита оксида азота: Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2009. С. 616.
11. Пономарев В.В., Хомиченко Т.В., Крюкова О.В. Эффективность милдроната в лечении пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью // Медицинские новости. 2013. № 1.
12. Савченко А., Захарова Н. Милдронат в комплексной коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и черепно-мозговых травм // Врач. 2007. № 3. С. 85-87.
13. Смольянинов С.В., Скляров Р.Н., Мальцев Т.Т., Маленко Л.В. Оценка ближайших результатов качества жизни больных пожилого и старческого возраста с ишемической болезнью сердца при лечении кариопротектором мельдонием // Медицинский вестник МВД. 2013. № 3. С. 15-18.
14. Стаценко М.Е., Туркина С.В. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы // Лечащий врач. 2012. № 7.
15. Стаценко М.Е., Евтерева Е.Д., Туркина С.В. и др. Возможность применения миокардиального цитопротектора в комбинированной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом // Consilium medicum. 2010. Т. 12. № 10. С. 76-81.
16. Стаценко М.Е., Туркина С.В. и др. Применение препарата кардионат в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии у больных метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4. С. 35-40.
17. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А., Федорова Т.Н. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность милдроната // Международный неврологический журнал. 2012. № 3 (49).
18. Хасенова Г.П., Кайшибаев Н.С., Кайшибаева Г.С., Жумагулова К.Г., Жиенбаева К.С., Юдайбергенова А.С., Имашева И.А., Ню М.А. Эффективность применения препарата Милдронат у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза // Международный неврологический журнал. 2012. № 7 (53).
19. Цветкова О.А., Грачева Е.А. Кардионат в лечении компонентов метаболического синдрома у взрослых // РМЖ. 2012. № 14. С. 678-681.
20. Цома В.В., Ледяева А.А., Чумачок Е.В. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием // Рациональная фармакотерапия в кардиологии // 2013. № 9 (1). С. 3-28.
21. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial “MILSS I” Vilnis Dzerve, MILSS I Study GroupMedicina (Kaunas). 2011. Vol. 47 (10). Р. 544-551.
22. Danchin N., Marzilli M., Parkhomenko A., Ribeiro J.P. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis // Cardiology. 2011. Vol. 120 (2). Р. 59-72.
23. Fragasso G., Rosano G., Baek S.H., Sisakian H., Di Napoli P., Alberti L., Calori G., Kang S.M., Sahakyan L., Sanosyan A., Vitale C., Marazzi G., Margonato A., Belardinelli R. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: Results from an international multicentre retrospective cohort study // Int J Cardiol. 2013 Mar 10. Vol. 163 (3). Р. 320-325.
24. Zhang L., Lu Y., Jiang H., Zhang L., Sun A., Zou Y., Ge J. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis // J Am Coll Cardiol. 2012 Mar 6. Vol. 59 (10). Р. 913-922.
25. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Асымбекова Э.У., Тугеева Э.Ф., Шерстянникова О.М. Место мельдония в метаболической цитопротекции // РМЖ. 2013. № 9. С. 448-453.

В соцсетях активно обсуждается лекарство, из-за которого «погорели» на допинге российские спортсмены. «Если милдронат повышает выносливость, то, может, его стоит принимать, когда занимаешься спортом?», - задаются вопросом поклонники фитнеса. «А вдруг это лекарство опасно для всех, раз его запретили спортсменам?», - переживают другие. За комментарием мы обратились к доктору медицинских наук, профессору, руководителю отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова России ̆ского кардиологического научно-производственного комплекса Сергею Терещенко.

- Сергей Николаевич, в каких случаях назначается милдронат и насколько широко он сейчас применяется?

Этот препарат используется при сердечно-сосудистых заболеваниях для питания миокарда (сердечной мышцы. - Авт.). Также он применяется в неврологии, в частности, при нарушениях мозгового кровообращения. В России милдронат сердечникам назначают часто - у нас «любовь» к препаратам для питания сердечной мышцы.

- А насколько это оправдано?

Идея сама по себе хорошая, но, насколько мне известно, нет крупномасштабных клинических исследований, которые 100-процентно подтвердили бы эффективность милдроната и других препаратов для улучшения метаболизма в клетках миокарда.

В международной научной базе Pubmed есть данные, подтверждающие, что милдронат в конечном счете способен повышать выносливость.

Возможно, это были различные небольшие исследования, пилотные, экспериментальные и тому подобные. Повторю, мне не известны классические клинические испытания на большом количестве людей с несколькими фазами, которые однозначно подтвердили бы серьезный эффект милдроната.

То есть, не исключено, что такой эффект все-таки есть, но он не доказан классическим способом, по полной программе?

Да. Кстати, в том числе по этой причине - из-за отсутствия полноценных клинических испытаний милдронат не может попасть на международный фармрынок и не используется в других странах.

- У него есть аналоги?

Пожалуй, нет. Есть предуктал (действующее вещество триметазидин), у которого аналогичная задача - улучшать метаболизм, то есть обмен веществ в клетках сердечной мышцы. Но механизм действия у этого лекарства совсем другой. Кстати, предуктал попал в список допинг-препаратов еще раньше милдроната.

Если здоровый человек начнет принимать такие лекарства для профилактики, при активных занятиях спортом, например, - что будет?

Ничего хорошего. Зачем лечить здорового человека, вмешиваться в нормальную работу сердца и сбивать ее извне? Категорически не советую принимать милдронат здоровым людям.

Больные тоже переживают: если это лекарство запрещено спортсменам, то, может, и для остальных, включая пациентов-сердечников, оно опасно?

Перед регистрацией лекарства обязательно проходят проверку на безопасность. Поэтому тем, кто принимает милдронат по медицинским показаниям, не стоит переживать по поводу вредности.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Молекулярный биолог: «Милдронат не пустышка, для сердечников он может быть средством прийти в норму, но не допингом»

По просьбе «КП » ученый Гарик Мкртчян изучил серьезные международные исследования о нашумевшем препарате и ответил на

Из-за препарата милдронат (он же мельдоний) за последние несколько дней сразу пять российских спортсменов попались на допинге. Самым громким стало признание Марии Шараповой . В свое время лекарство можно было применять атлетам, но в начале 2015 года после публикации немецких ученых мильдоний перенесли в список запрещенных. Мы попросили эксперта прокомментировать исследования, посвященные этому препарату.

А В ЭТО ВРЕМЯ

Госдума собирается на экстренное заседание из-за Шараповой

За один день в черный список попало сразу несколько наших спортсменов

Допинговый скандал продолжает набирать обороты. В его орбиту оказались вовлечены уже семь российских спортсменов из разных видов спорта.

С самым громким саморазоблачением выступила теннисистка Мария Шарапова, которая может потерять десятки миллионов долларов и вообще завершить карьеру.

КСТАТИ

Придуманный в Латвии мельдоний «плохим» сделали немецкие ученые

«КП» рассказывает о том, как широко распространенный препарат превратился в запрещенный для спортсменов

За последние пару дней мельдоний превратился в один из самых известных в России препаратов. С 1 января 2016 года он официально находится в списке веществ, которые запрещены к использованию Всемирным антидопинговым агентством. Этот препарат широко распространен в использовании в странах Восточной Европы и впервые его разработал латышский профессор Ивар Калвиньш, который после громкого скандала поспешил заявить, что мельдоний не помогает улучшить результаты, а лишь сохраняет здоровье спортсменов