Молекулярные основы создания новых лекарственных средств. Основные этапы создания лекарственных препаратов затраты на
Затраты на создание новых лекарственных препаратов: от 5 до 15 лет q от 1 млн. $ до 1 млрд. $ q 2
Основные этапы создания лекарственных препаратов: n n n Создание биологически активной субстанции (экстракт из растений или животных тканей, биотехнологический или химический синтез, использование природных минералов) Фармакологические исследования (фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические исследования) Экспертиза документов о доклинических исследованиях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения») Клинические испытания (1 -4 фазы) Экспертиза документов о клинических испытаниях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения») Приказ МЗ и РФ и внесение в государственный реестр лекарственных средств Внедрение в медицинскую практику (организация производства и использование в лечебных учреждениях) 4
Выявление биологически активных веществ (лекарственных субстанций) A. Выделение препаратов из естественного лекарственного сырья. B. Химический синтез препаратов C. Биотехнологические методы (клеточная и генная инженерия) 5
A. Выделение препаратов из естественного лекарственного сырья n n n растений животных тканей из минерального источников 6
B. Химический синтез препаратов: n Эмпирический путь q q n Случайные находки Скрининг Направленный синтез q q q q Энантиомеры (хиральный переход) Антисенспептиды Антиидиопатические антитела Антисенснуклеотиды Создание пролекарств Создание биопрепаратов Лекарства-клоны (me too) C. Биотехнологические методы (клеточная и генная инженерия) 7
Методы направленного поиска биологически активных веществ: q q Скрининг Высокопроизводительный скрининг § На основании изучения зависимости биологического действия от химической структуры (создание фармакофора) § На основании зависимости биологического действия от физико-химических свойств соединений. § Регрессионные методы изучения зависимости между химической структурой и биологической активностью § Анализ распознавания образов для прогнозирования биологической активности химических соединений (от молекулы до дескриптора) (комбинаторная химия). 8
q Виртуальный скрининг § Сопоставление структур с базой данных биологически активных веществ (программы Flex, Catalyst, Pass, Микрокосм и т. д.). § Квантовохимическое моделирование взаимодействия лекарства с рецептором (построение 3 D модели и докинг). § Фрагментарно-ориентированный дизайн лигандов. § Комбинаторный дизайн лигандов. 9
Методы скрининга биологически активных веществ: n n n На животных На изолированных органах и тканях На изолированных клетках На фрагментах клеток (мембраны, рецепторы) На белковых молекулах (ферментах) 10
Исследования в фармакологической лаборатории (GLP-стандарт) n n n На интактных животных На животных с экспериментальной патологией Изучение механизма действия Изучение токсикологических свойств Количественные аспекты фармакологии (ED 50, ЛД 50, IC 50 и т. д.) 11
12
Исследования в лаборатории готовых лекарственных форм n n Разработка лекарственных форм препарата. Разработка инновационных лекарственных форм (длительного действия, направленной доставки, со специальными фармакокинетическими свойствами и т. д.). Изучение биодоступности лекарственной формы препарата Разработка фармакопейной статьи препарата и фармакопейной статьи стандарта препарата. 13
Исследования в лаборатории фармакокинетики лекарственных форм n n n Разработка методов количественного определения препарата в биологических тканях. Определение основных фармакокинетических параметров препарата в экспериментальных исследованиях и в клинике. Определение корреляции между фармакокинетическими и фармакологическими параметрами препарата. 14
Биоэтическая экспертиза исследований лекарственного препарата n n n Проведение правового и этического контроля доклинических исследований основано на международных стандартах. Условия содержания и питания. Гуманность обращения. Условия забоя животных (наркоз). Согласование протокола исследования с комиссией по биоэтике. 15
Исследования в лаборатории токсикологии лекарственных препаратов. n n n n n Определение острой токсичности (LD 50, на двух видах животных и разных путях введения). Изучение способности к кумуляции (фармакокинетический или токсикологический метод). Исследование подострой или хронической токсичности (в трех дозах при путях введения соответственно клиническому применению). Определение действия на мужские и женские гонады (гонадотропное действие). Выявление трансплацентарных эффектов (эмбриотоксичность, тератогенность, фетотоксичность и действие в постнатальном периоде). Исследование мутагенных свойств. Определение аллергенности и местнораздражающего действия лекарственного препарата. Выявление иммунотропности лекарственного препарата. Изучение канцерогенных свойств. 16
Требования к проведению клинических исследований новых лекарственных препаратов n n n n Контрольная группа больных. Рандомизация больных по группам исследований. Использование «двойного слепого метода» исследования и плацебо. Четкие критерии включения и исключения больных из исследования (для подбора гомогенной популяции больных со сходной тяжестью патологии). Четкие критерии достигаемого эффекта. Количественная оценка эффектов. Сравнение с эталонным препаратом. Соблюдение этических принципов (информированное согласие). 17
Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях. n n n Ø Ø Добровольность участия в исследовании (письменное согласие) Информированность пациета об исследовании Обязательное страхование здоровья пациента. Право на отказ от участия в исследовании. Не допускаются клинические исследования новых лекарственных средств на несовершеннолетних. Запрещены клинические исследования новых лекарственных препаратов на: несовершеннолетних, не имеющих родителей беременных женщинах военнослужащих заключенных. 18
Фазы клинических исследований лекарственных препаратов. n n n n 1 -я фаза. Проводится на здоровых добровольцах (оптимальные дозы, фармакокинетика). 2 -я фаза. Проводится на небольшой группе больных (до 100 -200 больных). Плацебо-контролируемые рандомизированные исследования. 3 -я фаза. Рандомизированные исследования на большой группе больных (до нескольких тысяч) в сравнении с известными препаратами. 4 -я фаза. Пострегистрационные клинические исследования. Рандомизация, контроль. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономическиеисследования. 19
Контроль за отдаленными последствиями использования лекарственных препаратов. n n n Сбор информации о побочных и токсических свойствах. Проведение фармакоэпидемиологических исследований (изучение фармакотерапевтических и токсических свойств). Заявка производителя или иных организаций о снятии препарата с регистрации. 20
Введение
Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.
Создание новых лекарственных веществ включает 6 стадий:
Создание лекарственного вещества с помощью компьютерного моделирования.
Лабораторный синтез.
Биоскрининг и доклинические испытания.
Клинические испытания.
Промышленное производство.
В последнее время компьютерное моделирование все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ . Предварительно проведенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов. В качестве объекта исследования выбран местноанестезирующий препарат дикаин, который имеет более высокий уровень токсичности в ряду своих аналогов, но при этом не заменим в глазной и оториноларингологической практике. Для снижения и сохранения или усиления местноанестезирующего эффекта разрабатываются композиционные составы, дополнительно содержащие противогистаминные средства, содержащих аминоблокаторы, адреналин.
Дикаин относится к классу сложных эфиров п -аминобензойной кислоты (β-диметиламиноэтиловый эфир п -бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид) . Расстояние C -N в 2-аминоэтанольной группе определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие.
В основу модифицирования молекулы дикаина для создания новых анестетиков нами положен принцип введения химических группировок и фрагментов в существующий анестезиофор, которые усиливают взаимодействие вещества с биорецептором, снижают токсичность и дают метаболиты с положительным фармакодействием.
Исходя из этого нами предложены следующие варианты новых молекулярных структур:
В бензельное кольцо введена “облагораживающая” карбоксильная группа, диметиламиногруппа замещена на более фармакоактивную диэтиламиногруппу.
Алифатический н -бутильный радикал замещен на адреналиновый фрагмент.
Ароматическая основа п -аминобензойной кислоты замещена на никотиновую кислоту.
Бензольное кольцо замещено на пиперидиновое, характерное для эффективного анестетика промедол.
В работе выполнено компьютерное моделирование всех указанных структур с применением программы HyperChem . На последующих этапах компьютерного конструирования исследована биологическая активность новых анестетиков с применением программы PASS .
1. Обзор литературы
1.1 Лекарственные средства
Несмотря на огромный арсенал имеющихся лекарств, проблема изыскания новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью лекарств для лечения некоторых заболеваний; наличие побочного действия некоторых лекарственных препаратов; ограничениями срока годности лекарственных препаратов; огромными сроками годности лекарственных препаратов или их лекарственных форм.
Создание каждого нового оригинального лекарственного вещества является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.) . Получению новых химиотерапевтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов.
Лекарственное средство – однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства .
Лекарственная форма – физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения .
Лекарственный препарат – дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальным оформлением с приложением аннотации о его свойствах и использовании .
В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит 3 стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.
На фармацевтической стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных. Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах. При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность и иммунную систему, эмбриотоксичность, мутагенность, канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям.
На второй стадии - фармакокинетической - изучают судьбу лекарственного вещества в организме: пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).
На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются проблемы распознавания лекарственного вещества (или его метаболитов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мишенями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембраны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биорецепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к активации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей – водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных .
1.2 Создание и исследование новых лекарственных средств. Основное направление поиска
Создание новых лекарственных веществ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования физико-химических методов, проведения технологических, биотехнологических и других исследований синтетических и природных соединений.
Общепринятым фундаментом создания теории целенаправленных поисков тех или иных групп лекарственных препаратов является установление связей между фармакологическим действием и физическими особенностями .
В настоящее время поиск новых лекарственных средств ведется по следующим основным направлениям.
1. Эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ, полученных химическим путем. В основе этого изучения лежит метод «проб и ошибок», при котором фармакологи берут существующие вещества и определяют с помощью набора фармакологических методик их принадлежность к той или иной фармакологической группе. Затем среди них отбирают наиболее активные вещества и устанавливают степень их фармакологической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта.
2. Второе направление состоит в отборе соединений с одним определенным видом фармакологической активности. Это направление получило название направленного изыскания лекарственных средств.
Преимущество этой системы состоит в более быстром отборе фармакологически активных веществ, а недостатком является отсутствие выявления других, может быть весьма ценных видов фармакологической активности.
3. Следующее направление поиска – модификация структур существующих лекарственных средств. Этот путь поиска новых лекарственных средств является теперь весьма распространенным. Химики-синтетики заменяют в существующем соединении один радикал другим, вводят в состав исходной молекулы другие химические элементы или производят иные модификации. Этот путь позволяет увеличить активность лекарственного препарата, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны действия и его токсичность .
Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия на данный орган или ткань.
Для основного скелета искомого вещества могут быть выбраны также те классы химических соединений, к которым относятся естественные вещества, участвующие в осуществлении функций организма. Целенаправленный синтез фармакологических веществ труднее вести в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. В этом случае необходимы данные о пользе вещества или элемента.
Далее к избранному основному скелету вещества добавляют различные радикалы, которые будут способствовать растворению вещества в липидах и воде. Синтезируемую структуру целесообразно сделать растворимой одновременно и в воде, и в жирах с той целью, чтобы она могла всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в ткани и клетки и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с молекулами ядра и цитозоля .
Целенаправленный синтез лекарственных веществ становится удачным, когда удается найти такую структуру, которая по размеру, форме, пространственному положению, электронно-протонным свойствам и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.
Целенаправленный синтез веществ преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей жизненных процессов. Для построения теоретических обобщений необходимо дальнейшее изучение всех физико-химических характеристик молекулы и выяснение решающих изменений в ее структуре, обусловливающих переход одного вида активности в другой.
Составление комбинированных препаратов является одним из наиболее эффективных путей поиска новых лекарственных средств. Принципы, на основе которых восставляются многокомпонентные лекарственные препараты могут быть различными и изменяются вместе с методологией фармакологии . Разработаны основные принципы и правила составления комбинированных средств.
Чаще всего в комбинированные средства включаются лекарственные вещества, которые оказывают действие на этиологию заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбинированное средство обычно включаются лекарственные вещества в малых или средних дозах, если между ними существуют явления взаимного усиления действия (потенцирование или суммирование).
Комбинированные средства, составленные с учетом указанных рациональных принципов, отличаются тем, что они вызывают значительный лечебный эффект при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Последнее их свойство обусловлено введением малых доз отдельных ингредиентов. Существенное преимущество малых доз состоит и в том что они не нарушают естественных защитных или компенсаторных механизмов организма.
Комбинированные препараты составляются также и по принципу включения в них таких дополнительных ингредиентов, которые устраняют отрицательное действие основного вещества.
Комбинированные препараты составляются с включением различных корригирующих средств, устраняющих нежелательные свойства основных лекарственных веществ (запах, вкус, раздражение) или регулирующих скорость освобождения лекарственного вещества из лекарственной формы или скорость всасывания его в кровь.
Рациональное составление комбинированных средств позволяет целенаправленно увеличить фармакотерапевтический эффект и устранить или уменьшить возможные отрицательные стороны действия лекарственных средств на организм.
При комбинировании лекарственных средств отдельные компоненты должны быть совместимы между собой в физико-химическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом отношениях .
В среднем на все исследования и разработки, необходимые для того, чтобы новый лекарственный препарат был доступен для пациентов, уходит более 12 лет и более 1 миллиарда евро.
— это рисковый бизнес. Большинство разрабатываемых соединений (около 98 %) так и не выходят на рынок. Так происходит, потому что при сравнении преимуществ и рисков (негативных побочных эффектов), обнаруживаемых в ходе разработки новых препаратов, сложно обнаружить превосходства в сравнении с уже имеющимися на рынке препаратами.
Процесс разработки нового лекарственного препарата можно представить в 10 шагах. Следующая статья описывает 1-й шаг. Предварительные исследования.
Описание процесса разработки медицинского препарата
Шаг 1: Предварительные исследования
Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.
Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо
- не имеется подходящих препаратов либо
- препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.
В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.
Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.
Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение» . Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.
Справочная литература
- Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine (3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.
Приложения
-
Информационный бюллетень Поиск новых препаратов
Size: 1,247,915 bytes, Format: .docx
Поиск новых препаратов. В этом информационном бюллетене описываются этапы поиска новых препаратов и процесс разработки, которые происходят до момента, когда вещество может испытываться на людях — от предварительного этапа (сбора информации о заболевании) до доклинических исследований на безопасность с использованием животных.
Создание лекарственного препарата - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке (рис. 2.1).
Good Laboratory Practice (GLP) - надлежащая лабораторная практика (правила доклинических исследований безопасности и эффективности будущего ЛС)
Good Manufacturing Practice (GMP) - надлежащая производственная практика (правила организации производства и контроля качества ЛС)
Good Pharmacy Practice (GPP) - надлежащая фармацевтическая (аптечная) деятельность
Good Education Practice (GEP) - надлежащая образовательная практика
Рис. 2.1. Периоды «жизни» лекарственного средства
Основой прогнозирования биологической активности лекарственного вещества является установление связи между фармакологическим действием (биологической активностью) и структурой с учетом физико-химических свойств лекарственного вещества и биологических сред (рис. 2.2).
Как видно из рисунка, химическое соединение для проявления биологической активности должно обладать целым рядом физико-химических параметров, соответствующих аналогичным характеристикам биологических сред. Только в случае оптимального сочетания таких свойств химическое соединение может рассматриваться как «претендент» на участие в фармакологическом скрининге.
Перечисленные физико-химические параметры лекарственного вещества являются функцией его структуры. Количественную оценку биологической активности органических соединений позволяет осуществить уже упомянутый ранее Q S AR(ККСА) - метод.
Рассмотрим отдельные примеры, демонстрирующие основные пути создания лекарственных средств.
Модификация структур известных лекарственных средств. Наглядным примером является получение синтетических анестетиков - новокаина (прокаина), дикаина (тетракаина), являющихся структурными аналогами природного алкалоида кокаина. Кокаин - дициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих проведение нервного импульса.
В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные группы: ароматическое кольцо (липофильная группа), соединенное через эфирную группу с ионизируемой группой - третичным амином (гидрофильная группа):
В настоящее время фармакологи считают эталоном местных анестетиков лидокаин, также синтетическое ЛС. В отличие от рассмотренных выше молекула лидокаина вместо эфирной содержит амидную группу:
Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов (см. соответствующие подразд. ч. 2).
Копирование известных физиологически активных веществ. В качестве примера приведем разработку полного химического синтеза антибиотика левоми- цетина. Сначала левомицетин (хлорамфеникол)
был выделен из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. В настоящее время в промышленности его получают 10-стадийным синтезом из стирола.
Как следует из приведенных примеров, оба рассмотренных подхода близки по своей сути. Однако следует подчеркнуть, что в отличие от местных анестетиков при копировании природного левомицетина небольшие изменения в его структуре ведут к уменьшению или полной потере активности этого антибиотика (см. разд. III).
Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испытания in vitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила продемонстрировали его неэффективность. Однако in vivo пронтозил проявлял высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что пронтозил в организме превращался в активное ЛВ - сульфаниламид. За всю историю развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке появилось около 150 различных его модификаций.
Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами и-аминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты: фермент, ответственный за синтез последней, использует не саму аминобензойную кислоту, а ее имитатор - сульфаниламид. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуриновых оснований и последующего синтеза нуклеиновых кислот. Появление в среде производных сульфаниловой кислоты приводит к прекращению роста бактериальных клеток.
 |
Из представленных ниже формул наглядно видно, что сульфаниламиды являются антиметаболитами и-аминобензойной кислоты.
г /СООН
СН2СН2СООН.
Фрагмент глутаминовой кислоты
Фрагмент птероевой кислоты
Фолиевая кислота
Исследование метаболизма лекарств. Некоторые ЛС обладают способностью метаболизироваться в организме человека с образованием более активных веществ. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента престариум (пе- риндоприл) является предшественником лекарства. В организме он метаболи- зируется в более активный метаболит - периндоприлат.
Некоторые ЛС, например, антидепрессант имипрамин превращается в организме в более активный антидепрессант дезипрамин, также применяющийся как ЛС.
Наркотический анальгетик кодеин и полусинтетический наркотик героин метаболизируются в морфин, природный алкалоид опия.
Использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных препаратов. Было обнаружено, что p-адреноблокаторы, адреномиметические вещества, обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС.
Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонентов бисептола (бактрима) - триметоприма и сульфаметоксазола характеризуется синергизмом, т.е. усилением действия при их комбинировании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицатель- ных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.
Копирование известных лекарственных препаратов. Поиск оригинальных лекарственных субстанций не всегда выгоден, так как требует больших экономических затрат и делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания ЛС используют субстанции, у которых закончился период патентной защиты. Эти препараты называют дженериками (generics) (см. подразд. 2.6).
Вопрос1. Принципы изыскания новых лекарственных средств, пути внедрения их в медицинскую практику
Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.
Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина - ганглиоблокатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность.
Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических перфоральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).
Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.
В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.
В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т. д.).
Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример - антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.
Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п.).
Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д.) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.
Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику:
1865 г. – установлено влияние сердечных гликозидов на сердце
1879 г. – открытие нитроглицерина
1921 г. – открытие инсулина
1939 г. – открытие пенициллина
1942 г. – открытие первых противоопухолевых препаратов
1952 г. – открытие психотропных средств
1955 г. – оральные контрацептивы
1958 г. – первые в-адреноблокаторы
1987 г. – группа статинов (гиполипидемические средства)
1992 г. – ингибиторы АПФ
1994 г. – ингибиторы протонного насоса
вопрос2. . Мышечные релаксанты периферического действия (курареподобные средства).Классификация, механизм действия,фармакодинамика.Препараты: пипекурония бромид (ардуан), суксаметония йодид (дитилин), атракурий (тракриум), тубокурарин.Показания и противопоказания к применению. Меры помощи при передозировке.
Классификация:
1) Антидеполяризующие ср-ва:
Тубокурарина хлорид
Панкурония бромид
Пипекурония бромид
2) Деполяризующие ср-ва:
3) В-ва смешанного типа действия:
Диоксоний
1 .Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетил-холин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.
2. Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями-фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.
3. Отдельные курареподобные средства обладают смешанным типом действия (может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относится диоксоний (деполяризующе-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: короткого действия (5-10 мин)-дитилин, средней продолжительности (20-50 мин) - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.
Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синока-ротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.
Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптичес-кой мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.
Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.
Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.
Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.
Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия. Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутриглазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холин-эстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6-8 ч и более вместо обычных 5-10 мин).
Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.
Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.
Вопрос3. Антиангинальные средства бета-адреноблокаторы, и блокаторы кальциевых каналов. Механизм антиангинального действия, фармакодинамика. Сравнительная характеристика – пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), верапамил, (изоптин), нифедипин. Показания к назначению. Побочное действие.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Данная группа средств в последние годы нашла широкое распространение для лечения целого ряда терапевтических заболеваний.
Различают неселективные бета-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др.) и селективные бета-1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, ацебутолол и др.).
Терапевтическая активность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к снижению его работы и уменьшению потребления миокардом кислорода.
АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; таблетки по 0, 01 и 0, 04) - некардиоселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Анаприлин снижает все 4 функции сердца, прежде всего - сократимость миокарда. Максимально выраженный эффект наблюдается в течение 30-60 минут, терапевтический эффект, в связи с коротким периодом полувыведения (2, 5-3, 2 часа), длится 5-6 часов. Это означает что препарат следует принимать 4-5 раз в сутки. Анаприлин используют только для профилактики приступов стенокардии, исключительно при типичной ее форме, так как при вазоспастической форме стенокардии на фоне заблокированных бета-адренорецепторов, катехоламины будут усиливать спазм коронарных сосудов.
Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, брадикардия, АВ-блокады, бронхоспазм; тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, иногда - аллергические реакции. Возможны явления депрессии. При одновременном применении сахароснижающих средств - опасность гипогликемии.
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)
Значение кальция в выполнении организмом жизненно важных функций огромно. Кальций необходим для регуляции процессов возбуждения и торможения как в гладкой, так и в скелетной мускулатуре. Поступая из внешней среды или из внутриклеточного депо под действием различных стимулов, кальций взаимодействует с кальций-связывающими белками цитоплазмы, выполняющими роль регуляторов.
Для сердца и сосудов значение кальция несколько различно, что связано с преобладанием (в сердце или сосудах) специфичных кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах имеется особый белок - тропонин (лейотонин), а в гладких миоцитах сосудов - особый термостабильный кальций-зависимый белок кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли они в большей степени на тропонин или кальмодулин, одни блокаторы кальциевых каналов в большей степени влияют на сердце, а другие - на сосуды. Например, такой антагонист кальция как ВЕРАПАМИЛ в большей степени действует на сердце (очень важным является его антиаритмическое действие).
Антиангинальный эффект препаратов этой группы связан как с прямым их действием на миокард, так и, прежде всего, с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют его поступление в гладкомышечную клетку, таким образом уменьшая ее способность к сокращению. Действие этих средств на коронарные сосуды характеризуется как антиспастическое, в результате коронарный кровоток увеличивается, а вследствие действия на периферические сосуды - снижается АД. Благодаря этому снижается постнагрузка на сердце, улучшается кровоток в зоне ишемии. Эти препараты уменьшают механическую работу сердца и потребность миокарда в кислороде, увеличивают количество коллатералей. При их использовании у больных уменьшается частота и интенсивность приступов стенокардии, повышается толерантность к физическим нагрузкам.
Наиболее часто с этой целью применяют нифедипин (синонимы: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; таб. по 0, 01). Эффект наступает через 15-20 минут и продолжается 4-6 часов. Препарат уступает нитроглицерину по силе антиангинального эффекта.
В отличие от верапамила препарат обладает слабой антиаритмической активностью, сильно снижает диастолическое давление. Особенно хорошо расслабляет коронарные сосуды при вазоспастической стенокардии. Вообще при этой форме стенокардии антагонисты кальция предпочтительнее. Кроме нифедипина для хронического лечения стенокардии используют созданные в 80-х годах производные нифедипина второго поколения: исрадипин (син.: ломир).
Данная группа препаратов дает незначительное количество побочных эффектов: снижение АД, головные боли, мышечная слабость, тошнота, запоры. Непрерывный прием препаратов в течение 2-3 месяцев ведет к развитию толерантности.
При стенокардии с брадикардией, используют производное эфедрина - ОКСИФЕДРИН (ильдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0, 016). Препарат обладает частичной агонистической активностью по отношению к бета-1-рецепторам сердца, оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие, повышает сократительную способность миокарда без избыточного увеличения потребности в кислороде. Другой подобный препарат НОНАХЛАЗИН, отечественного производства, выпускается в таблетках по 0, 03 - производное фенотиазина. Препарат обладает положительным инотропным эффектом и снижает тонус коронарных артерий.
При лечении больных со стенокардией находит применение и такой препарат как дипиридамол (курантил)- производное пиримидина. Этот препарат действует на микроциркуляцию крови в мелких сосудах, препятствуя агрегации тромбоцитов, увеличивает число коллатералей и интенсивность коллатерального кровотока, однако, может вызвать симптом "обкрадывания", особенно при внутривенном введении у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, так как препарат вызывает расширение тех сосудов, которые не поражены склерозом. С другой стороны, этот препарат показан больным, у которых есть стенокардия, а также вследствие различных причин повышена свертываемость крови.
Средства типа валидола имеют рефлекторный тип действия. В состав этого препарата входит ментол (25% раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты). Является слабым антиангинальным средством, оказывает седативное действие и умеренный рефлекторный сосудорасширяющий эффект. Показан при легких формах стенокардии.
Билет 10
