Главная Аудитория 6 Как применять водный раствор хлоргексидина. Хлоргексидин — эффективное антисептическое средство широкого спектра действия

Как применять водный раствор хлоргексидина. Хлоргексидин — эффективное антисептическое средство широкого спектра действия

Хлоргексидин (лат. chlorhexidinum , англ. chlorhexidine ) - препарат, широко применяемый для антисептики и дезинфекции. В хирургической практике, обработке раневых инфекций, профилактике венерических заболеваний, в стоматологии, при лечении оториноларингологических заболеваний в качестве антимикробного средства.

Хлоргексидина биглюконат является одним из наиболее активных местных антисептиков. Он хорошо переносится и оказывает быстрое и сильное бактерицидное влияние на грамположительные и грамотрицательные бактерии, при этом обладает слабой противогрибковой активностью и не оказывает разрушающего действия на вирусы и споры. Препарат сохраняется на коже рук и операционного поля и продолжает оказывать бактерицидный эффект.

Хлоргексидина биглюконат и оказывает более сильное бактерицидное действие на грамположительные бактерии, особенно на чувствительные штаммы Staphylococcus aureus , которые наиболее часто являются возбудителями инфекционных заболеваний кожи. Хлоргексидин в меньшей степени активен по отношению к грамотрицательным патогеннам. Некоторые виды Pseudomonas и Proteus устойчивы к хлоргексидину. Использование кремов, которые создают полупроницаемую пленку, не препятствующую трансэпидермальной потере влаги, способствует восстановлению естественной барьерной функции кожи. Хлоргексидин обладает более широким антисептическим действием по сравнению с антибиотиками, он образует пленку на поверхности раны, оказывая длительный эффект (Абелевич М.М.).

Хлоргексидин слабо токсичен к живым клеткам. Поддерживает антимикробный эффект при импрегнации в повязку. Благодаря длительной персистирующей бактериостатической активности, хлоргексидин препятствует размножению микроорганизмов как минимум в течение 6 часов после применения препарата. Активность хлоргексидина снижается в присутствии такого органического материала, как гной или кровь, поэтому промывание инфицированных ран и смена повязки рекомендуется 2-3 раза в сутки.

Хлоргексидин - химическое соединение

Дихлорсодержащее производное бигуанида. Химическое наименование - 1,6-Ди- (пара-хлорфенил-гуанидо)-гексан. Эмпирическая формула хлоргексидина - C 22 H 30 Cl 2 N 10 . Молекулярная масса 505,5 г/моль.

Хлоргексидин в АТХ

Хлоргексидин - международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. В АТХ хлоргексидин включен в целый ряд разных групп, в каждой из которых имеет свой код, в частности:

«A01 Стоматологические препараты », «A01AB Противомикробные препараты для местного лечения заболеваний полости рта», код A01AB03
«B05 Плазмозамещающие и перфузионные растворы », «B05C Ирригационные растворы», код B05CA02
«D08 Антисептики и дезинфицирующие препараты », «D08AC Бигуаниды и амидины»:

код «D08AC02 Хлоргексидин»
код «D08AC52 Хлоргексидин в комбинации с другими препаратами»

«D09 Перевязочный материал », «D09AA Перевязочный материал, пропитанный противомикробными препаратами», код D09AA12
«R02 Препараты для лечения заболеваний горла », «R02AA Антисептики», код R02AA05
«S01 Препараты для лечения заболеваний глаз », «S01AX Прочие противомикробные препараты», код S01AX09
«S02 Препараты для лечения заболеваний уха », «S02AA Противомикробные препараты», код S02AA09
«S03 Препараты для лечения заболеваний глаз и уха », «S03AA Противомикробные препараты», код S03AA04

По фармакологическому указателю хлоргексидин относится к группе «Антисептики и дезинфицирующие средства».

Микроорганизмы, в отношении которых активен или не активен хлоргексидин

Хлоргексидин активен, в частности, в отношении:

Показания к применению хлоргексидина

Хлоргексидин, как лекарственное или дезинфицирующее средство чаще всего применяется в виде хлоргексидина биглюконата. Хлоргексидин применяется для:

гигиенической обработки рук:

хирургов
медицинского персонала
работников пищевой промышленности
работников общественного питания

до и послеоперационной обработки операционного и инъекционного поля пациентов
обработки локтевых сгибов доноров
промывания мочевого пузыря при циститах
профилактики заболеваний, передающихся половым путём
дезинфекция небольших по площади поверхностей изделий медицинского назначения (включая стоматологические инструменты) при инфекциях бактериальной (включая нозокомиальные инфекции, туберкулез), грибковой (дерматофиты, кандидозы) и вирусной природы в лечебно-профилактических учреждениях

Хлоргексидин в средствах гигиены полости рта

Основным гигиеническим средством-носителем хлоргексидина в стоматологии традиционно являются ополаскиватели полости рта. Их формула позволяет обеспечить необходимые терапевтические концентрации, а включение в состав стабилизирующих добавок существенно повышают устойчивость и биодоступность препарата. В многочисленных клинических исследованиях подтверждена высокая эффективность ополаскивателей с хлоргексидином в качестве противовоспалительного и противоналетного средства гигиены полости рта. Выраженность и характер (бактерицидный или бактериостатический) антимикробного воздействия хлоргексидина имеют отчетливый дозозависимый эффект. Наиболее широким спектром антимикробной активности обладает хлоргексидина биглюконат в высокой терапевтической концентрации, не менее 0,2%.

Введение хлоргексидина в состав зубных паст долгое время было проблематичным. Причина заключается в несовместимости анионов (как неорганических, так и органических) с хлоргексидином, обладающим катионными свойствами. Абразивы, традиционно применяемые при изготовлении зубных паст, вступают во взаимодействие с хлоргексидином, приводя к его быстрой инактивации при хранении. В последние годы были предложены формулы абразивных систем, которые позволяют вводить этот препарат в зубные пасты. Однако на сегодняшний день клиническая эффективность зубных паст с хлоргексидином изучена крайне недостаточно (Соловьёва А.М.).

Имеются исследования, обосновывающие, что больным ГЭРБ с частым рефлюксом кислого содержимого в полость рта рекомендовано применение зубных паст, содержащих в своем составе хлоргексидин и кальций , который повышает рН слюны , что приводит к нейтрализации кислой среды и усилению антибактериального действия хлоргексидина (Поликанова Е.И.).

Помимо ограничений в выборе средств гигиены, местное применение хлоргексидина в программе индивидуальной гигиены полости рта может быть ограничено следующими побочными эффектами:

Применение хлоргексидина для промывания ротовой полости беременными, кормящими грудью и детьми

Категория риска для плода по FDA - B при промывании рта беременными хлоргексидином (исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было).

Надлежащих исследований в отношении того, экскретируется ли хлоргексидин в материнское молоко, не проводилось. В связи с этим промывание рта хлоргексидином кормящими матерями допускается только под особым контролем специалиста.

Исследование в отношении безопасности и эффективности терапии при промывании рта хлоргексидина детей и подростков не было. Поэтому его применение детьми и подростками до 18 лет в этом качестве не рекомендовано.

Профессиональные медицинские публикации, затрагивающие роль хлоргексидина в здравоохранении

Поликанова Е.И. Клинико-лабораторное исследование мягких тканей зубов у пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.21 – стоматология, 14.00.05 – вн. болезни. МГМСУ, Москва, 2005 .

Применение хлоргексидина при дезинфекции изделий медицинского назначения

Хлоргексидина глюконат (спиртовой раствор), согласно МУ 287-113 «Методические указания по дезинфекции, предстерилизационной очистке и стерилизации изделий медицинского назначения », может применяться в качестве дезинфицирующего средства при дезинфекции изделий медицинского назначения из стекла, металлов, пластмасс, резин, в том числе эндоскопов, инструментов к ним при вирусных и бактериальных (кроме туберкулёза) инфекциях. Концентрация раствора 0,5 %, время выдержки - 30 минут при вирусных инфекциях и 15 минут - при бактериальных.

Спиртовые растворы хлоргексидина применяют для обеззараживания рук и инструментов. Хирургические инструменты и эндоскопы дезинфицируют 0,5%-ым спиртовым раствором путём погружения в раствор на 30 минут, за исключением оптической части, которую дезинфицируют протиранием раствором той же концентрации. После этого инструменты и аппаратуру отмывают двукратно в дистиллированной воде.

Предупреждение FDA о редких, но серьёзных аллергических реакциях

U.S. Food and Drug Administration в своём коммюнике от 02.2.2017 года предупреждает, что при применении широко используемых местных антисептиков, содержащих хлоргексидина биглюконат, были зарегистрированы редкие, но серьёзные аллергические реакции. Хотя количество сообщений о серьезных аллергических реакций на эти средства не большое, оно имеет тенденцию к увеличению. FDA требует, чтобы производители безрецептурных (OTC) антисептических средств, содержащих хлоргексидина биглюконат, добавили предупреждение о этом возможном риске для этикетке этих препаратов. На этикетках рецептурных жидкостей для полоскания рта и устные чипы, используемые для лечения болезни десен, содержащих хлоргексидин, уже имеется соответствующее предупреждение.

Потребители, если они испытывают симптомы серьезных аллергических реакций, должны прекратить использование средств, содержащих хлоргексидина биглюконат и немедленно обратиться к врачу или позвонить по телефону 911. Эти реакции могут произойти в течение нескольких минут с начала воздействия препарата. Симптомы включают: затрудненное дыхание, одышку; отёк лица; крапивницу, которые могут быстро прогрессировать; серьёзная сыпь; шок, возникающий из-за недостаточного кровотока и являющийся жизнеугрожающим состоянием.

Специалисты здравоохранения, прежде чем рекомендовать или предписывать содержащее хлоргексидин средство, должны всегда спрашивать пациентов, были ли у них когда-либо аллергические реакции на какой-либо из антисептиков и советовать немедленно обращаться к врачу, если они будут испытывают какие-либо симптомы аллергической реакции при их использовании. При наличии таких документированных реакций или подозрений на них специалист здравоохранения должен рассмотреть возможность применения альтернативных антисептиков, таких как повидон-йод, спирты, хлорид бензалкония, хлорид бензетониума или или хлороксиленол.

Общая информация

В России зарегистрированы (были зарегистрированы) лекарственные препараты с действующим веществом хлоргексидином: Амидент, Гексикон, Гексикон Д, Гибискраб, Катеджель С, Пливасепт, Пливасепт П, Хлоргексидин, Хлоргексидин биглюконат, Хлоргексидин Жифрер, Хлоргексидин С, Хлоргексидин-Ферейн, Хлоргексидина биглюконат, Цитеал.

У хлоргексидина имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Из этой медицинской статьи можно ознакомиться с лекарственным препаратом Хлоргексидин. Инструкция по применению пояснит, в каких случаях можно принимать лекарство, от чего оно помогает, какие существуют показания к применению, противопоказания и побочные эффекты. В аннотации представлены формы выпуска препарата и его состав.

В статье врачи и потребители могут оставлять только реальные отзывы про Хлоргексидин, из которых можно узнать помогло ли лекарство в терапии ангины, стоматита и других инфекций у взрослых и детей. В инструкции перечислены аналоги Хлоргексидина, цены препарата в аптеках, а также его использование при беременности.

Хлоргексидин – это антисептическое средство, предназначенное для местного применения.

Формы выпуска и состав

Хлоргексидин производят в следующих лекарственных формах:

Раствор для местного и наружного применения (биглюконат) 0,05%, 0,2%, 1%, 5%.
Спрей для наружного применения (спиртовой) 0,5%.
Свечи вагинальные 8 мг и 16 мг.

Активным веществом препарата является Хлоргексидина биглюконат.

Фармакологические свойства

Инструкция по применению указывает, что Хлоргексидин обладает бактерицидным (уничтожающим бактерии) и антисептическим (обеззараживающим) действием. Препарат обладает выраженными бактерицидными свойствами. К нему высокочувствительны многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.

По отзывам Хлоргексидин обладает неплохой способностью останавливать рост и деление грибов. Фунгистатическая активность препарата проявляется по отношению к трихофитам (возбудителям стригущего лишая), дерматофитам (вызывающим кожные заболевания) и грибкам рода Candida.

От чего помогает Хлоргексидин?

Показания к применению включают следующим патологии:

лечение бактериального вагиноза, кольпитов (в т.ч. неспецифических, смешанных, трихомонадных);
обработка рук хирурга, медперсонала и операционного поля перед диагностическими манипуляциями, операцией;
полоскания при ангине, гингивите, стоматите, парадонтите, альвеолите, дезинфекции съемных протезов;
дезинфекция рабочих поверхностей приборов (в т.ч. термометров) и оборудования, термическая обработка которых нежелательна;
профилактика инфекционно-воспалительных осложнений в акушерстве и гинекологии (перед оперативным лечением гинекологических заболеваний, перед родами и абортом, до и после установки внутриматочной спирали (ВМС), до и после диатермокоагуляции шейки матки, перед внутриматочными исследованиями);
профилактика инфекций, передаваемых половым путем (хламидиоз, уреаплазмоз, трихомониаз, гонорея, сифилис, генитальный герпес и другие);
обработка ран, ожоговых ран и поверхностей; дезинфекция кожи пациента;

Инструкция по применению

Хлоргексидина биглюконат (водные растворы в концентрации 0,05, 0,2 и 0,5%) следует использовать для полосканий, орошений, аппликаций. На пораженную область кожи или слизистых покровов наносят 5 – 10 мл раствора 2 – 3 раза в сутки на 1 – 3 минуты (можно прикладывать смоченный в растворе тампон). Для обработки рабочих поверхностей: обильно смачить раствором, смыть теплой водой через несколько минут.

Для обеззараживания медицинского инструмента: замочить в растворе на несколько часов. Пластырь: снять с поверхности защитную ленту, не дотрагиваясь пальцами к поверхности бинтовой прокладки, и наложить пластырь на пораженный участок кожи. Для профилактики заболеваний, распространяющихся половым путем: как можно быстрее после окончания полового акта (не позднее двух часов).

Обеззараживающую обработку проводят следующим образом: кончик насадки вводят в мочеиспускательный канал мужчины и выбрызгивают 2 – 3 мл раствора. Женщины орошают влагалище 5 – 10 мл раствора (оставляют в полости влагалища на 2 – 3 минуты). Провести обработку раствором кожных покровов с внутренней стороны бедра, лобок и половые органы. После проведения обеззараживающей обработки следует не мочиться на протяжении двух часов.

В комплексной терапии уретропростатитов и уретритов. При лечении данных заболеваний в уретру впрыскивается 2-3 мл 0,05% раствора один-два раза в сутки на протяжении 10 дней (проводятся процедуры через день). При интравагинальном использовании препарата вводят 1 суппозиторию 3-4 раза в день на протяжении 7-20 дней.

Побочные действия

При использовании в процессе лечения Хлоргексидина Биглюконат 0.05 (инструкция по применению подтверждает это) у некоторых пациентов отмечались следующие побочные явлении:

сухость кожных покровов;
зуд кожи;
появление сыпи;
светочувствительность;
дерматиты.

При продолжительном применении средства для полоскания и орошения полости рта могут меняться вкусовые ощущения, появляется зубной камень, отмечается изменение цвета зубов.

Противопоказания

По инструкции отмечаются следующие противопоказания к использованию средства Хлоргексидин:

Не желательно применять для дезинфекции операционного поля перед операцией или после вмешательств на ЦНС и слуховом канале.
Не применяется для лечения больных, страдающих дерматитами.
Не применяется в офтальмологии (ответ на вопрос, можно ли промывать глаза этим средством – негативный, так как в офтальмологии применяют только специально приготовленный раствор).
Не применяется в одно время с другими антисептиками (это перекись водорода и др.).
Высокая чувствительность к составляющим средства.

Для лечения детей Хлоргексидин применяется с осторожностью.

Особые указания

Не наносить на раны и слизистые оболочки. В случае попадания в глаза, их следует быстро и тщательно промыть водой и закапать 30% раствор сульфацила натрия (альбуцид), в случае необходимости обратиться к врачу. При случайном попадании внутрь следует немедленно сделать промывание желудка большим количеством воды, затем дать адсорбент (10 – 20 табл. активированного угля).

При необходимости проводится симптоматическая терапия. Средство легко воспламеняется! Не допускать контакта с открытым пламенем и включенными нагревательными приборами.

Взаимодействие

Если рН среда превышает 8, выпадает осадок. Если при приготовлении раствора была применена жесткая вода, его бактерицидный эффект уменьшается. Не сочетается с анионными соединениями, в частности с мылом.

Не совмещается с хлоридами, карбонатами, фосфатами, сульфатами, боратами, цитратами. Под воздействием средства возрастает чувствительность микроорганизмов к влиянию неомицина, канамицина, хлорамфеникола, цефалоспорина.

Этиловый спирт усиливает бактерицидный эффект.

Детям, при беременности и кормлении грудью

Возможно применение Хлоргексидина во время беременности и в период лактации, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Препарат противопоказан в детском возрасте.

Аналоги препарата Хлоргексидин

Аналогами Хлоргексидина являются следующие лекарства:

Амидент.
Гексикон Д.
Гибискраб.
Гексикон.
Катеджель С.
Пливасепт П.
Пливасепт.
Хлоргексидин Жифрер.
Хлоргексидин биглюконат.
Цитеал.

Цена

В аптеках цена на раствор Хлоргексидин (Москва) 0,05% составляет 13 рублей за флакон 100 мл. За спрей 100 мл придется отдать 20 рублей. Купить суппозитории вагинальные можно за 114 рублей за упаковку в 10 свечей по 16 мг.

Препарат «Гексикон ® », раствор 0,05% - антисептическое средство, разработанное ОАО «Нижфарм» (Россия). Активным веществом препарата «Гексикон ® », раствор 0,05% является хлоргексидина биглюконат.

Международное непатентованное наименование действующего вещества: хлоргексидин. CAS 55-56-1. Синонимы: Chlorhexidine, Chlorhexidinum, Гексикон и др.

Рис. 1. Структурная формула хлоргексидина

Брутто-формула хлоргексидина - C 22 H 30 C l2 N 10 . Молекулярная масса 505,46 Да. В препаратах часто применяются соли, например хлоргексидина биглюконат, хлоргексидина глюконат, хлоргексидина диацетат и др.

В химическом отношении хлоргексидин - это N,N""-бис(4-хлорфенил)-3,12-диимино-2,4,11,13-тетраазатетрадекандиимидамид. Является катионным антисептиком бисбигуанидового ряда. По структуре является дихлорсодержащим производным бигуанида. По структуре близок к бигумалю.

Хлоргексидин представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления +137ºC, растворимый в воде (800 мг/л), раствор имеет выраженную щелочную реакцию .

Хлоргексидин имеет катионное строение и его антибактериальные свойства являются результатом притяжения между положительно заряженным хлоргексидином и отрицательно заряженной поверхностью бактериальной клетки. Хлоргексидин абсорбируется на поверхности клеточной мембраны чувствительных к нему микроорганизмов с сильной адсорбцией к определенным фосфатсодержащим компонентам. Это нарушает целостность мембраны и повышает ее проницаемость. В низких концентрациях хлоргексидин имеет бактериостатический эффект вследствие утечки через мембрану компонентов с низкой молекулярной массой (например, калий, фосфор) .

Хлоргексидин - один из наиболее активных катионных бактерицидных препаратов . Хлоргексидин (хлоргексидина биглюконата раствор) считается лучшим антисептиком для наружного применения широкого спектра действия.

Растворы хлоргексидина применяются в качестве лечебно-профилактического средства при различных видах инфекционной патологии, для антисептики и дезинфекции.

Хлоргексидин применяется для обеззараживания кожи, в дерматологии и хирургии для дезинфекции гнойных ран, инфицированных ожоговых поверхностей, лечения инфекций кожи (пиодермий, импетиго, паронихия, панариция, опрелостей) и слизистых оболочек, для профилактики венерических заболеваний (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз), инфекционно-воспалительных осложнений в акушерстве-гинекологии, в стоматологии (полоскания и орошения) при гингивитах, стоматитах, афтах, пародонтите, альвеолите .

Хлоргексидин распределяется местно при накожном применении и практически не участвует в метаболизме. Системное всасывание препарата при интактной коже невелико (не более 5%), однако при повреждении кожи системное всасывание может возрастать в 100 раз.

Токсичность хлоргексидина для человека и млекопитающих достаточно низка. Отмечено выраженное раздражающее действие в отношении кожи и глаз. В качестве побочных эффектов важно учитывать возможность возникновения у пациентов гиперчувствительности немедленного типа и анафилактического шока при применении препаратов хлоргексидина.

Не считается канцерогеном, отсутствуют мутагенный и генотоксический эффекты, тератогенный и эмбриотоксический эффект, хлоргексидин слабо влияет на репродуктивную функцию, слабо цитотоксичен.

Вспомогательное вещество (вода очищенная) играет роль растворителя. Не токсично.

Действующее и вспомогательное вещества имеют незначительные побочные эффекты и противопоказания, что свидетельствует о высокой безопасности и физиологической адекватности препарата «Гексикон ® », раствор для наружного применения.

1.1. Вводный краткий обзор проведенных доклинических исследований

Год	Место проведения	Исследование
1974	MRC Unit, Birmingham Accident Hospital, Birmingham, Великобритания	Влияние крови на активность антисептиков при обработке рук хирурга
1974	Institute for Cell and Molecular Science, London, Великобритания
1977	Department of Veterinary Pathology, College of Veterinary Medicine, Iowa State University, Ames, США	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
1977	Safety of Medicines Department, ICI Pharmaceuticals, Macclesfield, Cheshire, Великобритания	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
1978	Bureau of Drug Research, Sir Frederick Banting Research Centre, Ottawa, Канада
1979, 1980	Raltech Scientific Services, St. Louis, США
1980	Biomedical Research Department, Stuart Pharmaceuticals, Division of ICI Americas Inc., Wilmington; Department of Pharmacology and Toxicology, Litton Bionetics, Inc., Kensington, США	Фармакокинетика хлоргексидина при местном применении на новорожденных макаках-резус
1982, 1983, 1988	Hazleton Laboratories America, Inc., Madison, США	Исследования токсичности и безопасности хлоргексидина
1983, 1984	Litton Bionetics, Inc., Kensington, США	Исследования токсичности и безопасности хлоргексидина
1984	Indiana University School of Medicine, Indianapolis, США	Сравнительное исследование антибактериальной активности хлоргексидина при профилактике раневых инфекций
1985	Department of Paediatrics, Vestfold County Central Hospital, Tønsberg, Норвегия	Сравнительное исследование эффективности дезинфекции кожи и пупочной ранки различными концентрациями хлоргексидина
1988	Department of Surgery, University of British Columbia, Vancouver, Канада	Сравнительное исследование эффективности на модели инфицированного ожога у крыс
1989	College of Medicine, Albert B. Chandler Medical Center, University of Kentucky, Lexington, США	Деконтаминация полости рта хлоргексидином у пациентов после трансплантации костного мозга
1989	Department of Medical Microbiology, University of Lund, University Hospital, Швеция	Фармакокинетика хлоргексидина у рожениц
1989	Food and Drug Research Laboratories, Waverly, США	Исследования токсичности и безопасности хлоргексидина
1991	St. Thomas" Hospital, United Medical School, London, Великобритания	Cравнительная активность хлоргексидина в отношении метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus
1991	WIL Research Laboratories, Inc., Ashland, США	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
1993	Product Safety Labs, Dayton, США	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
1994	Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, The University of Kansas, Lawrence, США	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
1996	U. S. National Cancer Institute	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
1997	Department of Oral Microbiology and Department of Periodontology School of Dentistry, Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen, Дания	Чувствительность биопленок Streptococccus sanguis и Actinomyces naeslundii к хлоргексидину
1997	Faculté de Pharmacie, Université Claude Bernard; Département de Recherche en Bactériologie Médicale, Faculté de Médecine Laennec, Lyon, Франция	Фармакокинетика хлоргексидина при местном применении на крысах
2000	Laboratório de Bioquímica Oral; Departamento de Protese e Periodontia Faculdade de Odontologia de Piracicaba, UNICAMP, Piracicaba, Бразилия	Влияние сахарина на антибактериальную активность хлоргексидина
2000	Welsh School of Pharmacy, Cardiff University, Великобритания	Исследование перекрестной резистентности микроорганизмов к антибиотикам и катионным антисептикам
2000	GOJO Industries, Akron, США	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
2000	University of Brighton, Moulsecoomb, Великобритания	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
2004	University of São Paulo, Бразилия	Чувствительность микроорганизмов полости рта к хлоргексидину и парамонохлорофенолу
2004	Chris Hani Baragwanath Hospital, Soweto, ЮАР	Фармакокинетика хлоргексидина у новорожденных
2004	Instituto de Quimica de Araraquara, Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho, Araraquara, Бразилия	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
2005	Loyola Univ Med Ctr, Maywood; Rosalind Franklin University, North Chicago, США	Эффективность хлоргексидина при лечении инфекционного кератита in vitro
2005	Dermatology Department, Burnley General Hospital, Burnley, Великобритания	Антимикробная активность хлоргексидина
2005	Kumamoto University, Kumamoto, Япония	Разложение хлоргексидина бактериями Pseudomonas sp.
2005	Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород, Россия	Исследование специфической фармакологической активности хлоргексидина на моделях инфицированной Staphylococcus aureus ожоговой раны кожи у крыс и инфицированного Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa дерматита у кроликов
2007	Department of Oral Medicine, School of Dentistry, Shiraz Medical School, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Иран	Чувствительность полирезистентного и не-полирезистентного Streptococcus mutans к хлоргексидину и др. антибиотикам и антисептикам
2007, 2008	ФГУН «Институт токсикологии», Санкт-Петербург, Россия	Исследование токсичности и безопасности хлоргексидина
2009	Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taipei, Тайвань	Эпидемиология и чувствительность к хлоргексидину метициллин-резистентных Staphylococcus aureus

1.2. Фармакология - результаты исследований, подтверждающих фармакологическую активность препарата

Хлоргексидин - противомикробный препарат, действующий на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, дрожжи, дерматофиты. Активен в отношении Treponema pallidum, Chlamidia spp., Ureaplasma spp., Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, простейших (Trichomonas vaginalis); вирусов (Herpes-virus). К препарату слабочувствительны некоторые штаммы Pseudomonas spp., Proteus spp., а также устойчивы кислотоустойчивые формы бактерий, споры бактерий, грибы, вирусы . Хлоргексидин не нарушает функциональную активность лактобацилл . Сохраняет активность в присутствии крови и гноя .

Хлоргексидин в зависимости от используемой концентрации проявляет как бактериостатическое, так и бактерицидное действие: бактериостатическое действие хлоргексидина (как водных, так и спиртовых рабочих растворов) проявляется в концентрации 0,01% и менее, бактерицидное - в концентрации более 0,01% при температуре 22°C и воздействии в течение 1 мин. Фунгицидное действие проявляется при концентрации 0,05%, температуре 22°С и воздействии в течение 10 мин., вирулицидное действие - при концентрации 0,01–1%.

Многочисленные исследования показывают выраженную противомикробную активность антисептика хлоргексидина при местном накожном применении .

В табл. 1 приведены МПК хлоргексидина в отношении различных микроорганизмов и грибов.

Таблица 1. МПК хлоргексидина

Микроорганизм	МПК, мкг/мл	Ссылка
Pseudomonas aeruginosa	80,0
Staphylococcus aureus	4,0
Candida albicans	4,0
Porphyromonas gingivalis	3,4
Porphyromonas endodontalis	3,4
Prevotella melaninogenica	3,4
Prevotella intermedia	3,4
Enterococcus faecalis	3,33
Escherichia coli	2,67
Prevotella denticola	2,67
Streptococcus mutans	1,0–2,0
Enterobacter cloacae	≤75 – ≤150
Klebsiella pneumoniae	≤75 – ≤300
Serratia marcescens	≤150
Pseudomonas maltophilia	≤150
Citoubacter diversus-levena	≤37,5
Enterobacter agglomerans	≤75
Klebsiella oxytoca	≤300
Streptococcus pneumonia	5,0
Staphylococcus aureus	2,5
Streptococcus orale	1,25
Bacillus cereus	0,04
Klebsiella pneumonia	>10
Serratia marcescens	10,0
Acanthamoeba polyphaga	6,25
Полирезистентный Streptococcus mutans	2,0–16,0
Неполирезистентный Streptococcus mutans	0,25–1,0
Aspergillus spp.	75–500
Candida albicans	7–15
Microsporum spp.	12,0–18,0
Penicillium spp.	150,0–200,0
Saccharomyces spp.	50,0–125,0
Trichophyton spp.	2,5–14,0
Streptococcus sanguis	>100
Actinomyces naeslundii	>100
MRSA	>4
Bacillus subtilis	10
Staphylococcus aureus	10
Escherichia coli	20
Proteus vulgaris	20
Pseudomonas aeruginosa	100
Serratia marcescens	100

Определенный интерес представляет вопрос о резистентности микроорганизмов к хлоргексидину. Считается, что изменения наружной мембраны бактериальной клетки ведут к повышению резистентности. В связи с этим имеет значение селекция плазмидного гена qacA/B, связываемая с широким внедрением в практику катионных антисептиков, в т.ч. хлоргексидина и четвертичных аммониевых соединений .

В исследовании, проведенном в лондонском госпитале Св. Томаса Объединенной медицинской школы (St. Thomas" Hospital, United Medical School, London, Великобритания) изучалась in vitro сравнительная активность хлоргексидина в отношении метициллин-чувствительных (MSSA) и метициллин-резистентных (MPSA) штаммов Staphylococcus aureus. 2 штамма MRSA, не несущих плазмиды NAB, были более чувствительными (МПК 0,25 и 0,5 мкг/мл) чем 4 из 8 исследованных штамма MSSA (МПК 0,25–2 мкг/мл). МПК в отношении 7 штаммов MRSA с плазмидами GNAB (гены устойчивости к гентамицину, пропамидина изэтионату, этидия бромиду) была выше (1–3,3 мкг/мл), однако результаты киллинг-тестов не различались. В исследовании in vivo приняли участие 10 добровольцев, которым на различные участки кожи наносились штаммы GNAB-резистентные и изогенные GNAB-чувствительные штаммы MSSA. Различий в МПК и киллинг-эффекте выявлено не было. Авторы сделали вывод об эффективности хлоргексидина в отношении MRSA и MSSA с или без NAB-плазмид .

В Университете Кумамото (Kumamoto University, Кумамото, Япония) из канализационных сточных вод выделен штамм Pseudomonas aeruginosa, использующий хлоргексидин в качестве единственного источника азота для своего роста. Хлоргексидин разлагается бактериями до соединений CHDI-B, CHDI-BR, CHDI-D, CHADP-5 и CHDI-C, среди которых CHDI-B и CHDI-C обладают слабой антимикробной активностью (в 5–10 раз слабее хлоргексидина) .

В исследовании специфической фармакологической активности, выполненном в 2005 г. в Нижегородской государственной медицинской академии, изучали эффективность действия препарата Гексикон при его наружном применении в течение 7 дней у самцов крыс линии Wistar и у кроликов породы Шиншилла в сравнении с препаратами Левомеколь и Бактробан. Тестируемые вещества применяли в дозе 10 мг/см2. В качестве контрольного вещества применяли медицинское вазелиновое масло.

Эффективность хлоргексидина изучали на моделях инфицированной Staphylococcus aureus ожоговой раны кожи IIIб степени площадью 23,5 см2 у крыс (7% от общей поверхности тела) и инфицированного Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa дерматита у кроликов. При моделировании ожоговой раны регистрировали общее состояние животных, скорость заживления раневой поверхности по данным гистологии, содержание в плазме крови общего белка, креатинина, количество колониеобразующих единиц (КОЕ) в смыве с ожоговой раны. Эффективность лечения инфицированного дерматита определялась по диаметру инфильтрата, степени покраснения кожи и наличия бактериальной флоры в инфильтрате. Содержимое инфильтратов оценивали с помощью мазков-отпечатков полуколичественным методом.

Было показано, что наружное применение хлоргексидина при лечении ожоговой раны способствует быстрой эпителизации раневого дефекта; при лечении инфицированного дерматита эффективно снижает проявления воспалительного процесса за счет выраженного антимикробного действия (особенно в отношении Pseudomonas aeruginosa) и, вероятно, за счет хорошей биодоступности хлоргексидина в очаге поражения. По эффективности действия хлоргексидин был сравним с препаратами Левомеколь и Бактробан .

В исследовании, проведенном в Университете Британской Колумбии (University of British Columbia, Vancouver, Канада), добавление 1% раствора хлоргексидина биглюконата к 1% раствору сульфадиазина серебра в лечении экспериментальных инфицированных ожоговых ран у крыс повышало эффективность последнего. Оценивалось противомикробное действие при 7 дневном применении 1 раз в день в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, и Streptococcus faecalis, толщина струпа .

1.3. Фармакокинетика

Абсорбция, распределение

Хлоргексидин практически не всасывается из ЖКТ. После случайного проглатывания 300 мг Cmax достигается через 30 мин (tmax) и составляет 0,206 мкг/л. Через 12 ч препарат в крови не определяется. В экспериментах на животных и на здоровых добровольцах с использованием радиоактивно меченого хлоргексидина установлено, что при пероральном приеме биодоступность составляет менее 1% .

При применении 0,12% раствора хлоргексидина для орошения полости рта и носа, хлоргексидин связывается с фосфатными группами слизистой оболочки и затем постепенно высвобождается в течение 24 ч .

В исследовании, проведенном в университетском госпитале Университета г. Лунд (Швеция), изучалась фармакокинетика хлоргексидина у рожениц. При однократном применении 0,2% раствора инвагинально у 35% женщин выявлялось наличие от 10 до 83 нг/мл хлоргексидина в сыворотке крови. Повторное применение препарата через 6 ч не вело к повышению уровня хлоргексидина в сыворотке. Исследователями сделан вывод, что незначительное количество хлоргексидина способно всасываться через слизистую мочеполовых путей, не накапливаясь при этом в крови .

Благодаря своей катионной природе хлоргексидин хорошо связывается с кожей и слизистыми. Всасывание радиоактивно меченого хлоргексидина при местном применении исследовалось в экспериментах на новорожденных макаках-резус при ежедневном купании в течение 90 дней в моющем средстве, содержащем 8% хлоргексидина глюконата. Незначительные количества хлоргексидина выявлены в пробах жировой ткани (15–19 мкг/кг), почек (18–44 мкг/кг), в одной пробе ткани печени (14 мкг/кг). Заметные концентрации хлоргексидина (70–200 мкг/кг) обнаруживались в коже. В пробах крови хлоргексидин не определялся .

Последнее наблюдение нашло подтверждение также при использовании 4% раствора хлоргексидина для купания детей, при однократном местном нанесении 5% раствора на участок кожи площадью 50 см2 у волонтеров и при ежедневном использовании в течение 6 месяцев 5% раствора в качестве средств предоперационной обработки .

В исследовании, проведенном в Chris Hani Baragwanath Hospital (Soweto, ЮАР), изучались переносимость и безопасность различных концентраций хлоргексидина (0,25%, 1% и 2%) при купании новорожденных детей. Сывороточные концентрации хлоргексидина были определены у 20 детей. Хлоргексидин был выявлен в концентрации 26,7 нг/мл в сыворотке крови только одного новорожденного (10%) в группе, где использовался 2% раствор, и у 3 новорожденных (30%) в концентрациях 13,5, 20,3 и 26,2 нг/мл в группе 1% раствора. При этом никаких нежелательных явлений, связанных с применением хлоргексидина, отмечено не было .

На крысах изучалось трансдермальное проникновение меченого 14С хлоргексидина. Менее 5% местного хлоргексидина абсорбировалось за 5-дневный период .

В Университете Клода Бернара (Université Claude Bernard) в Лионе (Франция) изучалось трансдермальное проникновение хлоргексидина глюконата через лишенную волос кожу крыс. В целостной коже происходило накопление вещества, т.е. кумуляция преобладала над системным всасыванием. Однако, если кожа была повреждена (без рогового слоя), то происходила реверсия. Абсорбция повышалась примерно в 100 раз, а кумуляция в коже уменьшалась почти на 10% .

Метаболизм

Хлоргексидин не инактивируется белками крови и плазмы .

Данных о метаболизме хлоргексидина не найдено. Хлоргексидин выводится из организма в неизменном виде.

Экскреция

При употреблении внутрь 300 мг хлоргексидина около 90% дозы экскретируется с фекалиями, с желчью, и менее 1% - с мочой . В исследовании C. P. Chow и соавт. также выявлено, что экскреция хлоргексидина происходит в основном с фекалиями .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Хлоргексидин применяется в нейтральной среде; при pH 5–8 разница в активности невелика; при pH более 8 выпадает осадок. Применение жесткой воды снижает бактерицидные свойства .

Фармацевтически несовместим с мылом, щелочами и др. анионными соединениями (коллоиды, гуммиарабик, сапонины, натрия лаурилсульфат, натрия карбоксиметилцеллюлоза) . Не рекомендуется одновременное применение с йодом .

Совместим с лекарственными средствами, содержащими катионную группу (бензалкония хлорид, цетримония бромид) .

Этанол усиливает эффективность препарата .

Водные растворы солей хлоргексидина могут разлагаться (в особенности при нагревании и щелочном рН) с образованием следовых количеств 4-хлороанилина, обладающего канцерогенными свойствами .

1.4. Токсикология - общая токсичность, специфическая токсичность

Данные литературы по острой токсичности характеризуют хлогексидин как малотоксичное вещество (табл. 2).

Таблица 2. Острая токсичность хлоргексидина

Организм	Тест	Путь введения	Доза	Ссылка
Мыши	LD50	в/б	44 мг/кг
Мыши	LD50	в/в	24 мг/кг
Мыши-самцы линии Alderley Park	LD50	Per os	2515 мг/кг
Мыши-самки линии Alderley Park	LD50	Per os	2547 мг/кг
Мыши-самцы	LD50	п/к	637 мг/кг
Мыши-самки	LD50	п/к	632 мг/кг
Крысы-самцы линии Wistar	LD50	п/к	2270 мг/кг
Крысы-самки линии Wistar	LD50	п/к	2000 мг/кг
Крысы линии Alderley Park	LD50	п/к	>3000 мг/кг
Кролики	LD	в/в	> 8 мг/кг
Крысы	LD50	в/б	60 мг/кг
Крысы-самцы	LD50	в/в	21 мг/кг
Крысы-самки	LD50	в/в	23 мг/кг
Крысы	LD50	per os	9,2 мл/кг
Крысы	LD50	per os	5000 мг/кг
Крысы-самцы	LD50	в/ж	1710 мг/кг
Крысы-самки	LD50	в/ж	1180 мг/кг
Крысы	LD50	per os	1800 мг/кг
Крысы	LD50	п/к	> 1000 мг/кг
Кролики	LD50	накожно	>2000 мг/кг
Крысы-самцы	LD50	в/ж	2292 мг/кг
Крысы-самки	LD50	в/ж	3055 мг/кг
Перепел	LC50	с пищей	>5,62 ppm
Дикая утка	LC50	с пищей	>5,62 ppm
Перепел	LD50	per os	2,013 мг/кг
Радужная форель (Oncorhynchus mykiss)	LC50	-	1,9 ppm
Окунь солнечный (Lepomis macrochirus)	LC50	-	0,6 ppm
Дафния (Daphnia magna)	EC50	-	0,06 мг/л

NOEL рассчитана как 0,5 г/кг.

В исследовании, выполненном Food and Drug Research Laboratories в 1989 г., 0,1 г хлоргексидина ацетата (чистота 99,5%) помещали в конъюктивальный мешок новозеландских белых кроликов. Через 1, 24, 48, 72 ч, а также на 4 и 7 сутки проводили оценку состояния глаз. Возникало серьезное раздражение глаз, что потребовало умерщвления животных на 7-е сутки эксперимента из соображений гуманности .

В исследовании, выполненном также Food and Drug Research Laboratories в 1989 г., 0,5 г хлоргексидина ацетата в 0,5 мл физиологического раствора помещали на постриженную кожу новозеландских кроликов на 4 часа. Раздражение кожи оценивали на 0,5, 24, 48 и 72 ч после удаления повязки (4 часа экспозиции). Раздражения кожи не наблюдалось на всех сроках .

Через 3 часа после местного применения раствора хлоргексидина глюконата в глаза наблюдались выраженная деэпителизация рогового слоя, конъюктивальный хемоз, отек передней стромы .

Хлоргексидин вводили перорально однократно крысам Sprague-Dawley в дозах 2000, 2646 или 3500 мг/кг. Через 15 суток оценивали токсические эффекты, эффекты присутствовали во всех дозах .

При накожном применении раствора хлоргексидина ацетата в течение 24 ч (под повязкой) в дозе 2000 мг/кг отмечалось покраснение кожи в месте аппликации (эритема, отек, сухость) .

При применении аэрозоля с хлоргексидином 0,1, 0,46 и 5,09 мг/л в течение 4,5 ч смертельные исходы зарегистрированы в группе с самой высокой дозой за 2 ч (летальность 100%, при средней дозе - 90%, низкой - 0%). Все животные имели при вскрытии бледные легкие, трахею, заполненную слизью, помутнение роговицы, бесцветный и раздутый кишечник. LC50 для самцов была 0,30 мг/л (0,12–0,77 мг/кг), для самок - 0,43 мг/л (0,18–1,07 мг/л) .

Описан случай развития метгемоглобинемии и цианоза у недоношенных детей, находившихся в инкубаторе, вследствие отравления 4-хлороанилином. Инкубатор был оборудован увлажнителем с раствором хлоргексидина, который при нагревании способен разлагаться до 4-хлороанилина. Отмечена повышенная концентрация метгемоглобина в крови (от 6,5 до 45,5% при норме до 2,3% и фатальном уровне - свыше 70%) .

Хроническая токсичность

В 13-недельном исследовании субхронической накожной токсичности на новозеландских белых кроликах, проведенном в Hazleton Laboratories America, Inc., изучались накожные дозы хлоргексидина диацетата: 0, 250, 500 или 1000 мг/кг/сут. При использовании минимальной дозы наблюдалось минимальное раздражение кожи (покраснение, отек, слущивание и/или растрескивание). Также отмечены эффекты повышения уровня аминотрансфераз у самок, а также дегенеративные изменения или некроз гепатоцитов при микроскопии при дозе 500 мг/кг/сут .

С использованием 3-Н тимидина и метода авторадиографии оценивался индекс метки, темп миграции меченых клеток и толщина эпителия в слизистой рта и кожи мышей после использования 2% раствора ХГ или дистиллированной воды, которые наносились дважды в день в течение 7 суток в полость рта. Наблюдалась небольшое, но стойкое уменьшение степени регенерации эпителия в опытной группе. Предполагалось, что прямой раздражающий эффект хлоргексидина на слизистую рта повысит локальную скорость регенерации эпителия, но подобные изменения наблюдались. Не было изменения индекса метки в печени, изменения прибавки в весе у экспериментальных животных .

Целью работы, выполненной в 2007 г. в ФГУН «Институт токсикологии» (Санкт-Петербург), являлось доклиническое изучение общетоксического действия хлоргексидина в остром и хроническом эксперименте при интравагинальном введении. Опыты выполнены на белых крысах и кроликах (самках). В хроническом эксперименте изучено влияние препарата при интравагинальном введении крысам в дозах 4,6 и 46,0 мг/кг и кроликам в дозах 0,46 и 4,6 мг/кг (по активному началу) на общее состояние и поведение животных, интегральные параметры, характеризующие основной обмен, на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, печени и почек; морфологический состав и биохимические показатели периферической крови, характер миелограммы; на патоморфологические и гистологические показатели. Продемонстрировано, что хлоргексидин при интравагинальном введении во всех исследованных дозах не приводит к развитию патологических сдвигов со стороны функций изученных органов и систем, не вызывает дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме изучаемых органов и не обладает местно-раздражающим действием при интравагинальном введении .

Канцерогенность

Исследования канцерогенности хлоргексидина проводились на мышах и крысах линии Вистар в соответствии с правилами GLP. Хлоргексидин в дозе 100, 200, 400 и 800 мг/кг включался в состав корма мышей в течение 78 недель. У группы, получавшей максимальную дозу, отмечалась высокая летальность. В группах, получавших 200 и 400 мг/кг хлоргексидина, отмечалось снижение массы тела животных. В составе корма крыс доза хлоргексидина составляла 5, 25, и 50 мг/кг в течение 105 недель. Снижение массы тела отмечалось у животных, получавших 50 мг/кг хлоргексидина, и у самок, получавших 25 и 50 мг/кг хлоргексидина. Данных, указывающих на канцерогенное действие хлоргексидина, не получено .

В исследованиях, проведенных Национальным институтом рака США (U. S. National Cancer Institute), изучался возможный канцерогенный эффект 4-хлороанилина - продукта распада хлоргексидина при нагревании в щелочной среде. На пробах клеток мышей линии B6C3F1 и крыс линии Fischer 344 получены двусмысленные данные. Концентрация 4-хлороанилина измерялась в пище и тканях грызунов. В почках мышей до 52-й недели эксперимента 4-хлороанилин не выявлялся, однако начиная с 65-й недели измеримые концентрации (0,232 мкг/г) определялись в почках мышей, получавших 4-хлороанилин в дозе 200 и 400 мг/кг/сут. В эксперименте на крысах концентрации 4-хлороанилина были низкими (0,01 мкг/г в ткани почек через 12–15 мес. и 0,22 мкг/г в легких через 18 мес.). Животные получали с пищей максимально до 0,36 (крысы) и 0,6 мг/кг/сут. (мыши) 4-хлороанилина .

Генотоксичность, мутагенность

Хлоргексидин в концентрации 0,002–2% не проявляет мутагенного действия в бактериальных тестах на мутагенность in vitro .

Генотоксические эффекты хлоргексидина глюконата не наблюдались в 2 исследованиях на клетках млекопитающих. Самые высокие дневные дозы хлоргексидина используемые в исследованиях на доминантные летальные мутации у мыши и в цитогенетическом тесте на хомячках были 1000 и 250 мг/кг соответственно. Результаты серьезного исследования на мутагенность, включающие тест Ames in vitro, исследование хромосомных аббераций на яйцеклетках китайского хомячка, in vivo микроядерный тест не доказали потенциальной генотоксичности хлоргексидина .

Целый ряд тестов на мутагенность оценивал мутагенность хлоргексидина диацетата. Сформулировано, что в дозы до цитотоксических (6 мкг/мл в исследованиях без активации и 15–16 мкг/мл с активацией) на культуре клеток лимфомы мыши. Отрицательные результаты получены также in vitro в цитогенетических тестах на яйцеклетках китайских хомячков (до 10 мкг/мл не наблюдается повреждений хромосом при 30% снижении роста клеток). На культурах клеток гепатоцитов также не отмечено повреждения ДНК .

Многочисленные тесты на генотоксичность, проведенные в США в 1979–1983 гг. (в Raltech Scientific; Hazleton Laboratories America, Inc.; Litton Bionetics, Inc.), показали отрицательные результаты на разных тест-системах .

Тератогенность, эмбриотоксичность

В Университете Брингтона (University of Brighton, Moulsecoomb, Великобритания) изучались тератогенность и цитотоксичность хлоргексидина и полимеров (пустотелых нейлоновых нитей), выделяющих хлоргексидин in vitro на монослоях эндотелиоцитов и in vivo. Хлоргексидина диацетат оказался цитотоксичным в концентрации 1 мг/мл, нейлоновые нити увеличивали токсичность. На морских свинках показано, что повреждение эндометрия может наблюдаться только при высоких дозах хлоргексидина, что свидетельствует о хорошем распределении препарата in vivo. На изолированных эмбриональных клетках конечности зародыша крысы продемонстрирована высокая устойчивость фетальных клеток к хлоргексидину, показано отсутствие тератогенного эффекта .

Исследование тератогенного действия проводилось на крысах и кроликах, получавших хлоргексидин в составе корма (0,05%, 0,1%, 0,25% и 0,45% диеты) в течение беременности. Установлено, что у кроликов диета, содержащая 0,45% хлоргексидина, вызывает увеличение частоты прерывания беременности. У крыс в этих условиях выявлено снижение массы тела беременных животных. Диета с содержанием хлоргексидина 0,25%, ведет у кроликов к снижению веса плода. Никаких свидетельств тератогенного и фетотоксического действия в этих и других экспериментах не обнаружено .

В исследовании, выполненном в 2008 г. в ФГУН «Институт токсикологии» (Санкт-Петербург) на виргинных нелинейных белых крысах-самках, было показано, что введение препарата в различные периоды беременности не оказывает токсического влияния на ее течение, не вызывает эмбриотоксического и тератогенного действия, отклонений физического развития, скорости развития сенсорно-двигательных функций и эмоционально-двигательной активности потомства .

Репродуктивная функция

При исследовании влияния хлоргексидина на фертильность и репродуктивную функцию крыс хлоргекисдин давался с питьевой водой в концентрации, обеспечивающей дневную дозу 4,9 и 44,4 мг/кг, в течение 14 дней до спаривания с интактными самцами. В группе, получавшей высокую дозу хлоргексидина, выявлено достоверное снижение числа жизнеспособных плодов на 13-й день беременности, а также уменьшение веса тела самок и потомства. Свидетельств тератогенного действия хлоргексидина не выявлено .

Исследование влияния хлоргексидина на пери- и постнатальное развитие проводилось у беременных крыс, начиная с 15-го дня гестации до 21-го послеродового дня, включая период лактации. Животные получали хлоргексидин перорально в течение этого периода в дозе 10 и 50 мг/кг в день. У крыс, получавших высокую дозу препарата, выявлена повышенная возбудимость в течение первой недели исследования. Других свидетельств токсического действия препарата на организм матери и плода не выявлено .

В WIL Research Laboratories, Inc. в 1991 г. изучалась токсичность хлоргексидина в отношении развития в дозах 0, 15,63, 31,25 и 62,5 мг/кг/сут. перорально на крысах Sprague-Dawley в сроки 6–15 дней беременности. NOEL для токсичности матери найден как 15,63 мг/кг/сут. Высокие дозы показывали дозозависимое уменьшения прибавки веса тела, хрипы и повышенное слюноотделение (LOEL 31,25 мг/кг/сут, HDT 62,5 мг/кг/сут.). Никаких аномалий развития не отмечено при всех тестируемых дозах. NOEL для токсичность развития больше или равна самой высокой дозе, 62,5 мг/кг/сут.

Цитотоксичность

Исследовалась цитотоксичность хлоргексидина глюконата на тесте in vitro в отношении культуры эпителиальных клеток щеки хомяка при экспозиции 0–0,01% хлоргексидина глюконата 5–60 мин. и затем нистатин. Хлоргексидин был цитотоксичным в концентрациях более 0,005% после 1 ч инкубации. 5-минутный контакт не вызывал значительных эффектов, если концентрация была меньше 0,01%. Линейное снижение выживаемости наблюдалось при концентрации 20 мкг/мл (0,01–0,02%) нистатина. Клетки щечного эпителия очень устойчивы к хлоргексидину .

На брюшинных макрофагах мыши показано, что хлоргексидин не имеет иммуностимулирующей активности, не влияет на ответ макрофагов на стимуляцию .

Известны случаи реакций гиперчувствительности (включая реакции немедленного и замедленного типа) в ответ на местное применение хлоргексидина на кожу и слизистые оболочки. Использование хлоргексидина в концентрации 0,05% в отношении ран и интактной кожи считается безопасным, известен только один случай анафилактической реакции. Гиперчувствительность к хлоргексидину редка, однако считаться с этим фактом необходимо .

Таким образом, хлоргексидин обладает слабо выраженными токсическими свойствами у млекопитающих (например, раздражающим действием), не зарегистрированы тератогенные, канцерогенные, фетотоксические, цитотоксические, мутагенные свойства хлоргексидина. Хлоргексидин нетоксичен или слаботоксичен для птиц, умеренно или высокотоксичен для рыб, очень высоко токсичен для беспозвоночных. Канцерогенным эффектом, возможно, обладает 4-хлороанилин - продукт распада хлоргексидина.

Данных об иммунотоксическом действии хлоргексидина биглюконата в доступной литературе не обнаружено.

1.5. Перечень используемой научной литературы
1. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. В 2-х тт.- М.: Изд-во «Новая Волна», 2001.- 608 с.
2. Мухина, И. В. Изучение специфической фармакологической активности препарата Гексикон ® (гель) на модели инфекционного дерматита и инфекционной ожоговой раны в сравнении с препаратами Бактробан (мазь) и Левомеколь ® (мазь). Экспериментальное изучение лубрикантных свойств Гексикон ® , геля.- Нижний Новгород, 2005.- 37 с.
3. Регистр лекарственных лредств России [Электронный ресурс].- Электрон. текстовые дан.- М.: Группа компаний РЛС, 2008.- Режим доступа: rlsnet.ru/, свободный.
4. Саватеева, Т. Н., Лесиовская, Е. Е., Лычаков, А. В., и др. Доклиническое изучение общетоксического действия препарата «Гексикон ® », таблетки вагинальные.- Санкт-Петербург: ФГУН «Институт токсикологии» 2007.- 58 с.
5. Саватеева, Т. Н., Лесиовская, Е. Е., Стройкова, Г. С., и др. Отчет об изучении эмбриотоксического, тератогенного и местно-раздражающего действия препарата «Гексикон ® » (таблетки вагинальные).- Санкт-Петербург: ФГУН «Институт токсикологии» 2008.- 18 с.
6. Хлоргексидин // Обращение лекарственных средств [Электронный ресурс] / ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения».- Электрон. дан.- Режим доступа: regmed.ru/, свободный.
7. 4-chloroaniline: Concise International Chemical Assessment Document 48.- Geneva: World Health Organization, 2003.- 62 p.
8. Andrews, J. J., Paul, J. W. Chlorhexidine fogging: a safety study in dogs // Vet. Med. Small Anim. Clinician.- 1977.- Vol. 72.- N. 8.- P. 1330, 1332-1334.
9. Bonacorsi, C., Raddi, M. S., Carlos, I. Z. Cytotoxicity of chlorhexidine digluconate to murine macrophages and its effect on hydrogen peroxide and nitric oxide induction // Braz. J. Med. Biol. Res.- 2004.- Vol. 37.- N. 2.- P. 207-212.
10. Brown, A. T., Sims, R. E., Raybould, T. P., et al. Oral Gram-negative Bacilli in Bone Marrow Transplant Patients Given Chlorhexidine Rinses // J. Dent. Res.- 1989.- Vol. 68.- P. 1199-1204.
11. Brown, T. R., Ehrlich, C. E., Stehman, F. B., et al. A clinical evaluation of chlorhexidine gluconate spray as compared with iodophor scrub for preoperative skin preparations // Surgery, Gynecology & Obstetrics.- 1984.- Vol. 158.- P. 363-366.
12. Case, D. E. Safety of Hibitane I. Laboratory experiments // J. Clin. Periodontol.- 1977.- Vol. 4.- N. 5.- P. 66-72.
13. Chlorhexidine diacetate: Summary of toxicology data.- Sacramento, CA: California Environmental Protection Agency, 2003.- 7 p.
14. Chlorhexidine: Summary report.- London: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 1996.- 4 p.
15. Chow, C. P., Buttar, H. S., Downie, R. H. Percutaneous absorption of chlorhexidine in rats // Toxicol. Lett.- 1978.- Vol. 1.- N. 4.- P. 213-216.
16. Cookson, B. D., Bolton, M. C., Platt, J. H. Chlorhexidine resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus or just an elevated MIC? An in vitro and in vivo assessment // Antimicrob. Agents Chemother.- 1991.- Vol. 35.- N. 10.- P. 1997-2002.
17. Cury, J. A., Rocha, E. P., Koo, H., et al. Effect of Saccharin on Antibacterial Activity of Chlorhexidine Gel // Braz. Dent. J.- 2000.- Vol. 11.- N. 1.- P. 29-34.
18. Delany, C. M., Yong, S., Gajjar, M., et al. In vitro Study of the Efficacy of Chlorhexidine in the Management of Infectious Keratitis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2005.- Vol. 46.- P. 4881.
19. do Amorim, C. V. G., Aun, C. E., Mayer, M. P. A. Susceptibilidade de alguns microrganismos orais frente à clorexidina e ao paramonoclorofenol // Braz. Oral Res.- 2004.- Vol. 18.- N. 3.- P. 242-246.
20. Fani, M. M., Kohanteb, J., Dayaghi, M. Inhibitory activity of garlic (Allium sativum) extract on multidrug-resistant Streptococcus mutans // J. Indian. Soc. Pedod. Prev. Dent.- 2007.- Vol. 25.- N. 4.- P. 164-168.
21. Gongwer, L. E., Hubben, K., Lenkiewicz, R. S., et al. The effects of daily bathing of neonatal rhesus monkeys with an antimicrobial skin cleanser containing chlorhexidine gluconate // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1980.- Vol. 52.- N. 2.- P. 255-261.
22. Gouin, S., Patel, H. Office management of minor wounds // Can. Fam. Physician.- 2001.- Vol. 47.- P. 769-774.
23. Henretig, F. M., King, C. Textbook of pediatric emergency procedures.- Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1997.- 1487 p.
24. International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine Services Limited.- 1980.- Vol.23.- P.45.
25. Krautheim, A. B., Jermann, T. H. M., Bircher, A. J. Chlorhexidine anaphylaxis: case report and review of the literature // Contact Dermatitis.- 2004.- Vol. 50.- N. 3.- P. 113.
26. Lafforgue, C., Carret, L., Falson, F., et al. Percutaneous absorption of a chlorhexidine digluconate solution // Int. J. Pharm.- 1997.- Vol. 147.- N. 2.- P. 243-246.
27. Larsen, T., Stoltze, K., Fiehn, N.-E. Susceptibility of biofilms of Streptococccus sanguis and Actinomyces naeslundii to chlorhexidine // Biofilm J.- 2006.- Vol. 2.- N. 1.
28. Larson, E. Guideline for use of topical antimicrobial agents // Am. J. Infect. Control - 1988.- Vol. 16.- P. 253-266.
29. Lowbury, E. J. L., Lilly, H. A. The effect of blood on disinfection of surgeons hands // Br. J. Surg.- 1974.- Vol. 61.- P. 19-24.
30. Mackenzie, I. C. The effects of oral administration of chlorhexidine on the rate of regeneration of epithelia of the oral mucosa and skin of mice // J. Periodontal Res.- 1974.- Vol. 9.- N. 3.- P. 181-187.
31. Mayhall, C. G. Surgical infections including burns / Prevention and control of nosocomial infections. 2nd ed. . Ed. R. P. Wenzel.- Baltimore: Williams and Wilkins, 1993.- P. 614-664.
32. American Hospital Formulary Service - Drug Information 2003. / McEvoy, G. K. (ed.).- Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 2003.- 3749 p.
33. Meberg, A., Schoyen, R. Bacterial colonization and neonatal infections. Effects of skin and umbilical disinfection in the nursery // Acta Paediatr. Scand.- 1985.- Vol. 74.- N. 3.- P. 366-371.
34. Nilsson, G., Larsson, L., Christensen, K. K., et al. Chlorhexidine for prevention of neonatal colonization with group B streptococci. V. Chlorhexidine concentrations in blood following vaginal washing during delivery // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1989.- Vol. 31.- N. 3.- P. 221-226.
35. The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. / O"Neil, M. J. (ed.).- Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2001.
36. Ostad, S. N., Gard, P. R. Cytotoxicity and teratogenicity of chlorhexidine diacetate released from hollow nylon fibres // J. Pharm. Pharmacol.- 2000.- Vol. 52.- N. 7.- P. 779-784.
37. Pharmaceutical Excipients [Электронный ресурс].- Электрон. текстовые дан.- London: Pharmaceutical Press; American Pharmacists Association, 2004.- Режим доступа: medicinescomplete.com/mc/excipients/current/, свободный.
38. PROVON ® antimicrobal skin cleanser with 2% CHG: MSDS Form.- Akron, OH: GOJO Industries, 2000.- 2 p.
39. Reregistration Eligibility Decision (RED): Chlorhexidine diacetate.- Washington, DC: United States Environmental Protection Agency, 1996.- 108 p.
40. Russell, A. D. Do biocides select for antibiotic resistance? // J. Pharm. Pharmacol.- 2000.- Vol. 52.- N. 2.- P. 227-233.
41. Sheng, W. H., Wang, J. T., Lauderdale, T. L., et al. Epidemiology and susceptibilities of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Taiwan: emphasis on chlorhexidine susceptibility // Diagn. Microbiol. Infect. Dis.- 2009.- Vol. 63.- N. 3.- P. 309-313.
42. Snelling, C. F., Roberts, F. J. Comparison of 1% silver sulfadiazine with and without 1% chlorhexidine digluconate for topical antibacterial effect in the burnt infected rat // J. Burn. Care Rehabil.- 1988.- Vol. 9.- P. 35-40.
43. Syam, P. P., Narendran, R., van der Hoek, J. Persistent acanthamoeba keratitis in a non-contact lens wearer following exposure to bird seed dust // Br. J. Ophthalmol.- 2005.- Vol. 89.- N. 3.- P. 388-389.
44. Tanaka, T., Murayama, S., Tuda, N., et al. Microbial Degradation of Disinfectants. A New Chlorhexidine Degradation Intermediate (CHDI), CHDI-C, Produced by Pseudomonas sp. Strain No. A-3 // J. Health Sci.- 2005.- Vol. 51.- N. 3.- P. 357–361.
45. TOXNET - Databases on toxicology, hazardous chemicals, environmental health, and toxic releases [Электронный ресурс].- Электрон. текстовые дан.- Bethesda, MD: United States National Library of Medicine, 2009.- Режим доступа: http://toxnet.nlm.nih.gov/, свободный.
46. Wilson, C. M., Gray, G., Read, J. S., et al. Tolerance and safety of different concentrations of chlorhexidine for peripartum vaginal and infant washes: HIVNET 025 // J. Acquir. Immune Defic. Syndr.- 2004.- Vol. 35.- N. 2.- P. 138-143.
47. Yakuri to Chiryo. Pharmacology and Therapeutics.- 1978.- Vol.6.- P.2599.
48. Zheng, H., Audus, K. L. Cytotoxic effects of chlorhexidine and nystatin on cultured hamster buccal epithelial cells // Int. J. Pharm.- 1994.- Vol. 101.- P. 121-126.

Данная статья должна удовлетворить вас и ответить на все волнующие вопросы по применению Хлоргексидина. Хлоргексидин – что это? Применение данного препарата? Состав, форма выпуска, инструкция по применению и т.д. На эти и другие вопросы мы постараемся ответить.

Что такое хлоргексидин?

Для того чтобы понять, что представляет из себя данный препарат, необходимо разобраться из каких компонентов он состоит.

Состав

Состав 0,05% раствора Хлоргексидина Биглюконата:

0,5 мг хлоргексидина биглюконата;
дополнительные вещества.

20%-ный раствор Хлоргексидина Биглюконата:

0,2 г хлоргексидина биглюконата;
дополнительные вещества.

Состав свечей, геля, мази, спрея Хлоргексидина:

активное вещество - хлоргексидин;
дополнительные вещества;
ледокаин.

Форма выпуска

Название – Хлоргексидин (Chlorhexidine). Выпускается в виде раствора для наружного применения 0,05% и 20%. А также в виде свеч, гелей, спреев и мази.

Раствор 0,05% Хлоргексидина предоставлен в полимерном флаконе с насадкой или стеклянных флаконах по 100 мл. Упаковка для препарата используется картонного типа. В такой картонной упаковке находится 1 флакон.

Раствор 20% Хлоргексидина выпускается в полимерных флаконах с колпачком, содержанием в 100 или 500 мл.

Вагинальные свечи выпускаются по 8, 16 мг.

Фармакологическое действие

Хлоргексидин – это мощное антисептическое средство. Нужного действия на споры бактерий можно достичь только при повышенной температуре. Именно в такой момент активное вещество данного препарата воздействует на оболочку бактерий, тем самым разрушая ее.

Более устойчивы к препарату вирусы и споры грибов, за исключением герпеса.

Помимо этого активное вещество – хлоргексидин, отлично обеззараживает и очищает кожу рук. Поэтому его можно использовать даже для мытья рук, а также при обработке рук хирурга и операционных элементов.

Его активность хоть и пониженная, но отмечается и при наличии гнойных ран, крови и прочее.

Показания к применению

К лекарственному препарату идет подробная инструкция, где поэтапно расписаны показания к применению. Антисептик используется для лечения заболеваний , провоцирующих микроорганизмы, и для профилактики.

Концентрация раствора правильно распределяется при терапии некоторых болезней.

Растворы местного и наружного применения используются в послеоперационный период. А также для обработки зубных протезов в стоматологии или для лечения пародонтита и стоматита. Применяется препарат в установленных количествах самим стоматологом.

Использование и применение хлоргексидина

Растворы 0,05%, 0,1%, 0,2% применяются:

в уходе после хирургического вмешательства в отделениях стоматологии и ЛОР.

Растворы 0,05%, 0,2% применяются:

при обработке гнойников, ожогов с инфекцией, заболевания грибком и бактериями кожного покрова и слизистых оболочек в стоматологии;
для профилактики инфекционных заболеваний в акушерстве, гинекологии, урологии и хирургии;
для профилактики заболеваний, полученных половым путем и обеззараживание кожи.

Раствор 0,2% применяется:

Для обработки съемных протезов.
Для обработки и санации половых частей тела в гинекологии при проведении диагностики или лечения.

Раствор 0,5% применяется:

Для дезинфицирования ран и ожогов.
Для обработки потертостей и трещин кожного покрова, а также открытых слизистых оболочек.
Для стерилизации инструментов в медицине при температуре 70 градусов.

Раствор 1% используется:

Для дезинфекции термометров, поверхностей и медицинских поверхностей, которые не могут подвергаться термической обработке.
Для обработки рук хирурга и его хирургического поля. Ну и, конечно, обработка кожи, как во время операции, так и после нее.

Раствор 5% применяется:

в приготовлении спиртовых, водных или глицериновых концентратов от 0,01% до 1%.

Противопоказания

Нельзя использовать хлоргексидин биглюконат людям с повышенной чувствительностью к составляющим компонентам самого препарата. Если имеются заболевания кожи, например, дерматит. С большим вниманием и осторожностью следует принимать детям до 18 лет.

Как использовать хлоргексидин?

Хлоргексидин биглюконат применяется для профилактики и лечения ряда заболеваний, а также в виде антисептика для дезинфекции кожного покрова , медицинских предметов и т.д. Используется хлоргексидин как наружно, так и местно.

0,05% раствор применяется в количестве 2-3 мл для мужчин и 1-2 мл для женщин. Использовать необходимо не позже чем через 2 часа после незащищенного полового акта. А также не мочиться еще 2 часа после приема.

При проблеме с мочеиспусканием обычно назначается введение 0,05% раствора в мочевой канал по 2-3 мл 1 или 2 раза в сутки. Хлоргексидин, в этом случае, применяют через день. Курс лечения проводится в 10 дней.

В стоматологии и ЛОР-практике используются 0,05 или 0,1% растворы Хлоргексидина для орошений или полосканий 2-3 раза в день.

Особые указания

Отпускается без рецепта врача. Возможны побочные действия. Проявляются в виде: покраснений, зуда, липкости, высыпаний на коже, сухости и прочее. При длительном использовании в качестве антисептика для дезинфекции полости рта могут возникнуть проблемы с вкусовыми рецепторами , изменением цвета зубов и отложение зубного камня. Срок годности – 3 года. Не рекомендуется использовать приготовленный раствор более чем недельной давности. Нельзя использовать по истечении срока годности. Не стоит допускать попадание хлоргексидин в глаза, контакта с мозговыми оболочками и слуховым нервом.

Перед тем как начать самолечение, все же рекомендуем проконсультироваться с врачом-гинекологом. Возможно, даже такое, что вы поставили сами себе ошибочный диагноз. В некоторых случаях молочница может быть схожа с венерологическими заболеваниями.

Раствор хлоргексидина очень действенный метод при борьбе с молочницей. Спринцевание и обработка этим препаратом даст желаемый результат. Хлоргексидин используется для лечения грибковых и инфекционных заболеваний , а также воспалений. С помощью такого концентрата обрабатываются половые пути. Использовать лучше вместе с сопутствующими основными средствами по лечению. Спринцевание хлоргексидином уничтожает микробы и останавливает рост грибков. Наличие биглюконата способствует длительному сохранению своих лечебных и антисептических свойств в течение длительного периода.

Мало у кого проявляется непереносимость препарата, поэтому его использование, возможно, как в период беременности, так и в период лактации. Помимо спринцевания активно используются свечи для влагалища , в состав которых входит хлоргексидин.

Прежде чем проводить процедуру спринцевания при молочнице помните, что руки и половые органы должны быть чистыми.

Вводится раствор хлоргексидина аккуратно в лежачем состоянии. Необходимо лечь, расслабиться, аккуратно вставить сосок флакона в половой орган и ввести жидкость. Количество раствора назначается гинекологом. При введении нужно медленно нажимать на корпус флакона , а после окончания спринцевания полежать еще 15-20 минут, чтобы процедура не была произведена напрасно. Если после спринцевания встать, то раствор, не успев подействовать, вытечет. Сколько раз вводить раствор тоже должен обозначить врач. Обычно это 1-2 раза в сутки. Максимальный курс составляет – 10 раз.

Для получения желаемого результата нужно, не отклоняясь, следовать инструкциям.

Помните! Необходимо воздержаться от сексуальных контактов. Желательно проводить процедуру подмывания, при этом использовать мыло не рекомендуется. Мыло сушит кожу и увеличивает зуд. Лучше добавлять в воду соду или фурациллин. После подмывания можно использовать детскую присыпку. Питание тоже должно быть особенным. Некоторые продукты советуем вычеркнуть из рациона. Например, дрожи, а, значит, хлеб, булки и т.д., острое и сладкое. Физические нагрузки также не рекомендованы. При дополнительном потоотделении, попадание их на воспаленную слизистую, будет доставлять большой дискомфорт.

Цена у такого лекарства незначительная. За вполне приемлемую цену можно получить желаемый результат. Хлоргексидин Биглюконат оказывает сильное мощное антисептическое действие. Он может быть полезен при любых видах ранений, грибков, инфекций и даже после операций.

Применение хлоргексидина

20% водный раствор хлоргексидина биглюконата; во флаконах по 500 мл.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — антисептическое .

Показания препарата Хлоргексидин биглюконат

Обработка операционного поля и рук хирурга; стерилизации хирургического инструмента, обработка ран и ожогов, промывание мочевого пузыря при циститах.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Способ применения и дозы

Дезинфекция операционного поля — 0,5% раствор в 70% этаноле в течение 5 мин; дезинфекция рук — 0,5% раствор в 70% этаноле или 1% водный раствор; антисептика ран и ожогов — 0,5% водный раствор; дезинфицирующие мероприятия в гинекологии и акушерстве — от 0,05 до 0,2% водного раствора; цистоскопия, промывание мочевого пузыря — 0,02% стерильный водный раствор; дезинфекция уретры при катетеризации — 0,05% стерильный раствор в глицерине; дезинфекция медицинского инструмента — 0,5% раствор в 70% этаноле в течение 5 мин; стерилизация медицинского инструмента — 0,5% водный раствор при температуре 70 °C в течение 3 ч.

Условия хранения препарата Хлоргексидин биглюконат

В защищенном от света месте, при температуре 1-25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Хлоргексидин биглюконат

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Инструкция по медицинскому применению

Хлоргексидин биглюконат
Инструкция по медицинскому применению - РУ № П N015600/01

Дата последнего изменения: 16.04.2004