Получение новых лекарственных средств. Пути создания нового лекарственного средства
Разработка новых препаратов включает в себя ряд последовательных этапов.
Первый этап направлен на поиск перспективных соединений , возможно, обладающих лечебным действием. Основные пути изложены выше.
Второй этап - это доклиническое изучение биологической активности обозначенных к дальнейшему исследованию веществ. Доклиническое изучение вещества разделяется на: фармакологическое и токсикологическое.
Цель фармакологических исследований - определение не только терапевтической эффективности препарата и его влияния на системы организма, но и возможных побочных реакций, связанных с фармакологической активностью.
При токсикологических исследованиях устанавливают характер и возможные повреждающие воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяют три этапа токсикологических исследований: 1) изучение токсичности препарата при однократном введении; 2) определение хронической токсичности вещества при повторном введении на протяжении 1 года и больше; 3) установление специфического влияния соединения (онкогенность, мутагенность, воздействие на плод и др.).
Третий этап - клинические испытания нового лекарственного вещества. Проводится оценка терапевтической или профилактической эффективности, переносимости , установление доз и схем применения препарата, а также сравнительных характеристик с другими лекарственными средствами. В процессе клинических испытаний выделяют четыре фазы .
В фазе I устанавливают переносимость и терапевтическое действие исследуемого препарата на ограниченном числе больных (5-10 чел.), а также и на здоровых добровольцах.
В фазу II клинические испытания проводят как на группе больных (100-200 чел.), так и на контрольной группе. Для получения достоверных данных применяют «двойной слепой» метод , когда ни больной, ни врач, а только руководитель испытания знает, какой используется препарат. Эффективность и переносимость нового фармакологического препарата сравнивают с таковыми плацебо или препаратом аналогичного действия.
Целью фазы III испытаний является получение дополнительной информации об исследуемом фармакологическом средстве. При этом исследования ведутся на сотнях или даже на тысячах больных как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. После всесторонних клинических испытаний Фармакологическим комитетом дается рекомендация к практическому применению.
Фаза IV исследований изучает действие лекарственного средства на практике в разнообразных ситуациях, при этом особое внимание обращается на сбор и анализ данных о побочном действии исследуемых лекарственных препаратов.
Создание лекарственного препарата - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке (рис. 2.1).
Good Laboratory Practice (GLP) - надлежащая лабораторная практика (правила доклинических исследований безопасности и эффективности будущего ЛС)
Good Manufacturing Practice (GMP) - надлежащая производственная практика (правила организации производства и контроля качества ЛС)
Good Pharmacy Practice (GPP) - надлежащая фармацевтическая (аптечная) деятельность
Good Education Practice (GEP) - надлежащая образовательная практика
Рис. 2.1. Периоды «жизни» лекарственного средства
Основой прогнозирования биологической активности лекарственного вещества является установление связи между фармакологическим действием (биологической активностью) и структурой с учетом физико-химических свойств лекарственного вещества и биологических сред (рис. 2.2).
Как видно из рисунка, химическое соединение для проявления биологической активности должно обладать целым рядом физико-химических параметров, соответствующих аналогичным характеристикам биологических сред. Только в случае оптимального сочетания таких свойств химическое соединение может рассматриваться как «претендент» на участие в фармакологическом скрининге.
Перечисленные физико-химические параметры лекарственного вещества являются функцией его структуры. Количественную оценку биологической активности органических соединений позволяет осуществить уже упомянутый ранее Q S AR(ККСА) - метод.
Рассмотрим отдельные примеры, демонстрирующие основные пути создания лекарственных средств.
Модификация структур известных лекарственных средств. Наглядным примером является получение синтетических анестетиков - новокаина (прокаина), дикаина (тетракаина), являющихся структурными аналогами природного алкалоида кокаина. Кокаин - дициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих проведение нервного импульса.
В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные группы: ароматическое кольцо (липофильная группа), соединенное через эфирную группу с ионизируемой группой - третичным амином (гидрофильная группа):
В настоящее время фармакологи считают эталоном местных анестетиков лидокаин, также синтетическое ЛС. В отличие от рассмотренных выше молекула лидокаина вместо эфирной содержит амидную группу:
Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов (см. соответствующие подразд. ч. 2).
Копирование известных физиологически активных веществ. В качестве примера приведем разработку полного химического синтеза антибиотика левоми- цетина. Сначала левомицетин (хлорамфеникол)
был выделен из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. В настоящее время в промышленности его получают 10-стадийным синтезом из стирола.
Как следует из приведенных примеров, оба рассмотренных подхода близки по своей сути. Однако следует подчеркнуть, что в отличие от местных анестетиков при копировании природного левомицетина небольшие изменения в его структуре ведут к уменьшению или полной потере активности этого антибиотика (см. разд. III).
Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испытания in vitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила продемонстрировали его неэффективность. Однако in vivo пронтозил проявлял высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что пронтозил в организме превращался в активное ЛВ - сульфаниламид. За всю историю развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке появилось около 150 различных его модификаций.
Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами и-аминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты: фермент, ответственный за синтез последней, использует не саму аминобензойную кислоту, а ее имитатор - сульфаниламид. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуриновых оснований и последующего синтеза нуклеиновых кислот. Появление в среде производных сульфаниловой кислоты приводит к прекращению роста бактериальных клеток.
 |
Из представленных ниже формул наглядно видно, что сульфаниламиды являются антиметаболитами и-аминобензойной кислоты.
г /СООН
СН2СН2СООН.
Фрагмент глутаминовой кислоты
Фрагмент птероевой кислоты
Фолиевая кислота
Исследование метаболизма лекарств. Некоторые ЛС обладают способностью метаболизироваться в организме человека с образованием более активных веществ. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента престариум (пе- риндоприл) является предшественником лекарства. В организме он метаболи- зируется в более активный метаболит - периндоприлат.
Некоторые ЛС, например, антидепрессант имипрамин превращается в организме в более активный антидепрессант дезипрамин, также применяющийся как ЛС.
Наркотический анальгетик кодеин и полусинтетический наркотик героин метаболизируются в морфин, природный алкалоид опия.
Использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных препаратов. Было обнаружено, что p-адреноблокаторы, адреномиметические вещества, обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС.
Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонентов бисептола (бактрима) - триметоприма и сульфаметоксазола характеризуется синергизмом, т.е. усилением действия при их комбинировании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицатель- ных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.
Копирование известных лекарственных препаратов. Поиск оригинальных лекарственных субстанций не всегда выгоден, так как требует больших экономических затрат и делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания ЛС используют субстанции, у которых закончился период патентной защиты. Эти препараты называют дженериками (generics) (см. подразд. 2.6).
Вопрос1. Принципы изыскания новых лекарственных средств, пути внедрения их в медицинскую практику
Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.
Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина - ганглиоблокатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность.
Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических перфоральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).
Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.
В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.
В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т. д.).
Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример - антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.
Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п.).
Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д.) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.
Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику:
1865 г. – установлено влияние сердечных гликозидов на сердце
1879 г. – открытие нитроглицерина
1921 г. – открытие инсулина
1939 г. – открытие пенициллина
1942 г. – открытие первых противоопухолевых препаратов
1952 г. – открытие психотропных средств
1955 г. – оральные контрацептивы
1958 г. – первые в-адреноблокаторы
1987 г. – группа статинов (гиполипидемические средства)
1992 г. – ингибиторы АПФ
1994 г. – ингибиторы протонного насоса
вопрос2. . Мышечные релаксанты периферического действия (курареподобные средства).Классификация, механизм действия,фармакодинамика.Препараты: пипекурония бромид (ардуан), суксаметония йодид (дитилин), атракурий (тракриум), тубокурарин.Показания и противопоказания к применению. Меры помощи при передозировке.
Классификация:
1) Антидеполяризующие ср-ва:
Тубокурарина хлорид
Панкурония бромид
Пипекурония бромид
2) Деполяризующие ср-ва:
3) В-ва смешанного типа действия:
Диоксоний
1 .Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетил-холин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.
2. Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями-фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.
3. Отдельные курареподобные средства обладают смешанным типом действия (может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относится диоксоний (деполяризующе-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: короткого действия (5-10 мин)-дитилин, средней продолжительности (20-50 мин) - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.
Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синока-ротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.
Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптичес-кой мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.
Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.
Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.
Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.
Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия. Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутриглазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холин-эстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6-8 ч и более вместо обычных 5-10 мин).
Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.
Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.
Вопрос3. Антиангинальные средства бета-адреноблокаторы, и блокаторы кальциевых каналов. Механизм антиангинального действия, фармакодинамика. Сравнительная характеристика – пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), верапамил, (изоптин), нифедипин. Показания к назначению. Побочное действие.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Данная группа средств в последние годы нашла широкое распространение для лечения целого ряда терапевтических заболеваний.
Различают неселективные бета-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др.) и селективные бета-1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, ацебутолол и др.).
Терапевтическая активность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к снижению его работы и уменьшению потребления миокардом кислорода.
АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; таблетки по 0, 01 и 0, 04) - некардиоселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Анаприлин снижает все 4 функции сердца, прежде всего - сократимость миокарда. Максимально выраженный эффект наблюдается в течение 30-60 минут, терапевтический эффект, в связи с коротким периодом полувыведения (2, 5-3, 2 часа), длится 5-6 часов. Это означает что препарат следует принимать 4-5 раз в сутки. Анаприлин используют только для профилактики приступов стенокардии, исключительно при типичной ее форме, так как при вазоспастической форме стенокардии на фоне заблокированных бета-адренорецепторов, катехоламины будут усиливать спазм коронарных сосудов.
Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, брадикардия, АВ-блокады, бронхоспазм; тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, иногда - аллергические реакции. Возможны явления депрессии. При одновременном применении сахароснижающих средств - опасность гипогликемии.
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)
Значение кальция в выполнении организмом жизненно важных функций огромно. Кальций необходим для регуляции процессов возбуждения и торможения как в гладкой, так и в скелетной мускулатуре. Поступая из внешней среды или из внутриклеточного депо под действием различных стимулов, кальций взаимодействует с кальций-связывающими белками цитоплазмы, выполняющими роль регуляторов.
Для сердца и сосудов значение кальция несколько различно, что связано с преобладанием (в сердце или сосудах) специфичных кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах имеется особый белок - тропонин (лейотонин), а в гладких миоцитах сосудов - особый термостабильный кальций-зависимый белок кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли они в большей степени на тропонин или кальмодулин, одни блокаторы кальциевых каналов в большей степени влияют на сердце, а другие - на сосуды. Например, такой антагонист кальция как ВЕРАПАМИЛ в большей степени действует на сердце (очень важным является его антиаритмическое действие).
Антиангинальный эффект препаратов этой группы связан как с прямым их действием на миокард, так и, прежде всего, с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют его поступление в гладкомышечную клетку, таким образом уменьшая ее способность к сокращению. Действие этих средств на коронарные сосуды характеризуется как антиспастическое, в результате коронарный кровоток увеличивается, а вследствие действия на периферические сосуды - снижается АД. Благодаря этому снижается постнагрузка на сердце, улучшается кровоток в зоне ишемии. Эти препараты уменьшают механическую работу сердца и потребность миокарда в кислороде, увеличивают количество коллатералей. При их использовании у больных уменьшается частота и интенсивность приступов стенокардии, повышается толерантность к физическим нагрузкам.
Наиболее часто с этой целью применяют нифедипин (синонимы: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; таб. по 0, 01). Эффект наступает через 15-20 минут и продолжается 4-6 часов. Препарат уступает нитроглицерину по силе антиангинального эффекта.
В отличие от верапамила препарат обладает слабой антиаритмической активностью, сильно снижает диастолическое давление. Особенно хорошо расслабляет коронарные сосуды при вазоспастической стенокардии. Вообще при этой форме стенокардии антагонисты кальция предпочтительнее. Кроме нифедипина для хронического лечения стенокардии используют созданные в 80-х годах производные нифедипина второго поколения: исрадипин (син.: ломир).
Данная группа препаратов дает незначительное количество побочных эффектов: снижение АД, головные боли, мышечная слабость, тошнота, запоры. Непрерывный прием препаратов в течение 2-3 месяцев ведет к развитию толерантности.
При стенокардии с брадикардией, используют производное эфедрина - ОКСИФЕДРИН (ильдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0, 016). Препарат обладает частичной агонистической активностью по отношению к бета-1-рецепторам сердца, оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие, повышает сократительную способность миокарда без избыточного увеличения потребности в кислороде. Другой подобный препарат НОНАХЛАЗИН, отечественного производства, выпускается в таблетках по 0, 03 - производное фенотиазина. Препарат обладает положительным инотропным эффектом и снижает тонус коронарных артерий.
При лечении больных со стенокардией находит применение и такой препарат как дипиридамол (курантил)- производное пиримидина. Этот препарат действует на микроциркуляцию крови в мелких сосудах, препятствуя агрегации тромбоцитов, увеличивает число коллатералей и интенсивность коллатерального кровотока, однако, может вызвать симптом "обкрадывания", особенно при внутривенном введении у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, так как препарат вызывает расширение тех сосудов, которые не поражены склерозом. С другой стороны, этот препарат показан больным, у которых есть стенокардия, а также вследствие различных причин повышена свертываемость крови.
Средства типа валидола имеют рефлекторный тип действия. В состав этого препарата входит ментол (25% раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты). Является слабым антиангинальным средством, оказывает седативное действие и умеренный рефлекторный сосудорасширяющий эффект. Показан при легких формах стенокардии.
Билет 10
Источниками получения лекарств могут быть:
Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
Фармакологический скрининг (англ. to screen – просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, который работал в химическом концернеIG-FIи проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У одного из этих красителей – красного стрептоцида и было обнаружено противомикробное действие. Так были открыты сульфаниламидные средства. Проведение скрининга – чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс: для обнаружения одного лекарственного средства исследователю приходится тестировать несколько сотен или тысяч соединений. Так, Пауль Эрлих, при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат – сальварсан, оказался достаточно эффективным. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.
Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьютерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молекулярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Однако, по своей экономической стоимости данный метод не уступает скринингу. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов.
Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства – адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны.
Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью – оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A.Flemingслучайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Так например, ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концернаGlaxoWellcomeсинтезировали ламотриджин – новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.
Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum ), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna ).
Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты – инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.
Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.
Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.
Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов (см. таблицу 1).
На схеме 2 показаны основные этапы движения лекарства в процессе его разработки и изучения. После завершения IIIфазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.
Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.
|
Этап |
Краткая характеристика |
|
Доклинические испытания (4 года) После завершения материалы передаются для экспертизы в Фармакологический комитет, который санкционирует проведение клинических испытаний. |
Исследование invitroи создание лекарственной субстанции; Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых – не грызуны). Программа исследований: Фармакологический профиль лекарства (механизм действия, фармакологические эффекты и их селективность); Острая и хроническая токсичность лекарства; Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве); Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве); Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки). |
|
Клинические испытания (8-9 лет) Включают 3 фазы. Экспертиза документации Фармакологическим комитетом проводится после завершения каждой фазы. Лекарство может быть отозвано на любом этапе. |
ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек) здоровых добровольцев. ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА? Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности эффекта, уточняют нежелательные эффекты. |
Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.
Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IVфазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.
При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:
Исследование должно быть контролируемым – т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:
Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает – новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).
Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент – новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.
Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.
Исследование должно быть рандомизированным – т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.
Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.
Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность.
Изучение лекарственного средства делится на два этапа: доклинический и клинический.
На доклиническом этапе происходит создание субстанции лекарственного вещества и испытание лекарственного препарата на животных с целью определения фармакологического профиля лекарства, определения острой и хронической токсичности, тератогенного (ненаследуемые дефекты в потомстве), мутагенного (наследуемые дефекты в потомстве) и канцерогенного действия (опухолевая трансформация клетки). Клинические испытания проводятся на добровольцах и делятся на три фазы. Первая фаза проводится на небольшом количестве здоровых людей и служит для определения безопасности препарата. Вторая фаза проводится на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. Третья фаза выполняется на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности терапевтического эффекта, уточняют нежелательные эффекты. При исследовании параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, набирается группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. При этом принимает ли пациент контрольный препарат или новое лекарство может не знать не только сам пациент, но и врач и даже руководитель исследования. Параллельно с началом продаж нового лекарства фармацевтический концерн организует четвертую фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. В целом процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 15 лет.
При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической медицины, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим болезням человека.
В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 - 1890), заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 -1895). До этого, в 1890 г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом
фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение.
Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.
Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общепризнанный основоположник современного этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военно-медицинской академии (1899 - 1924). Он открыл новое экспериментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы фармакологии" издавалось 14 раз. В память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный вклад в развитие фармакологии.
Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Васильевич Закусов (1903-1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и препаратов, регулирующих функции ЦНС.
Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н. В. Лазарев (разработал модели заболеваний для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М. Д. Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторы-адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).
