Лучшие антигипоксанты. Антиоксиданты и антигипоксанты: действие и отличие, список препаратов и природных веществ

К группе антигипоксантов относятся лекарственные средства, повышающие устойчивость организма к кислородной недостаточности.

Причины генерализованной гипоксии разделяют на экзогенные ("горная" болезнь, нахождение в замкнутом пространстве, неисправность аппарата искусственной вентиляции легких и т. п.) и эндогенные (пневмония, пневмоторакс, бронхоспазм, сердечно-сосудистая недостаточность, отравление тяжелыми металлами, цианидами, тироксином, грамицидином, динитрофенолом и др.).

К локальной кислородной недостаточности (ишемия мозга, миокарда, конечностей) приводят местный спазм сосудов, атеросклероз, нарушения кровоснабжения, вызванные тромбом или эмболом, чрезмерное напряжение определенных групп мышц и т. п.

При любой гипоксии первично развивается угнетение , которое проявляется уменьшением содержания креатинфосфата (особенно в головном мозге) и при одновременном увеличении содержания аденозинди- и аденозинмонофосфорных кислот, а также неорганического фосфата. Это приводит к нарушениям мембранного транспорта, процессов биосинтеза и других функций клетки, а также к внутриклеточному лактоацидозу, увеличению внутриклеточной концентрации свободного кальция и активации ПОЛ. Данную проблему можно решить, если применять антигипоксанты.

Следующие растения используют в качестве антигипоксантов: арника горная (настой цветков), кроваво-красный (настой, настойка цветков, плодов), донник лекарственный (настой цветков, листьев), календула лекарственная (сок, настой цветков), (сок листьев, настой листьев), (настой листьев), рябина обыкновенная (сок плодов), смородина черная (сок плодов, настой плодов, листьев).

Фармакокинетика

Амтизол (в Украине не зарегистрирован) быстро поступает в системы и органы при внутривенном капельном введении на растворе глюкозы, внутримышечном введении и приеме внутрь.

Большинство препаратов полифенолов (кверцетин и др.) хорошо всасываются при приеме внутрь. Препарат олифен при внутривенном капельном введении в 5 %-м растворе глюкозы быстро поступает в органы и ткани.

Кверцетин также быстро всасывается при пероральном введении и поступает в органы при внутривенном применении в виде препарата корвитина, при этом концентрация его в крови быстро повышается. После биотрансформации в печени один из активных метаболитов - халкон, обусловливающий продолжительное действие кверцетина, экскретируется преимущественно с мочой.

После внутривенного введения липин как липосомальная композиция циркулирует в крови около 2 ч. Максимальное накопление препарата отмечается в печени и селезенке (до 20 %), которое достигается спустя 5 мин после введения и сохраняется в течение 3-5 ч. Выводится с мочой и калом.

Мексидол (по химической структуре - 2-этил-6-метил-З-оксипиридина сукцинат) при пероральном применении данный антигипоксант быстро абсорбируется, переходит в органы и ткани. При внутримышечном введении определяется в плазме крови в течение 4 ч после введения. Максимальная концентрация составляет 3,5-4 мкг мл"1 при введении в дозе 400-500 мг. Мексидол быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой, в основном в виде глкжуроновых коньюгатов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Мексикор (оксиметилэтилпиридина сукцинат, или 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) при внутривенном введении в течение 30-90 мин распределяется в органах и тканям. Максимальная концентрация в плазме при внутримышечном введении достигается через 30-40 мин, составляя 2,5-3 мкг-мл"1. Определяется в плазме крови на протяжении 4-9 ч. Мексикор метаболизируется в печени путем глюкуронирования с образованием фосфат-3-оксипиридина, глюкуронконъюгатов и других соединений. Некоторые метаболиты мексикора фармакологически активны. Мексикор быстро выводится с мочой в основном в виде ко-ньюгатов, лишь незначительная часть - в неизмененном виде. Фармакокинетические профили при однократном и курсовом введении достоверно не отличаются.

Эффект реамберина при внутривенном введении развивается по мере поступления препарата в кровь и сохраняется от 3 до 12 ч в зависимости от функционального состояния почек и скорости кровотока.

Лимонтар , содержащий янтарную и лимонную кислоты, хорошо всасывается, полностью метаболизируется до воды и углекислого газа, выводится с мочой. Действие препарата Препараты убихинона быстро поступают в органы и ткани, убихинон композитум хорошо всасывается, выводится с мочой.

Антигипоксанты на основе цитохрома С при внутримышечном, внутривенном капельном введении быстрее, пероральном - медленнее (препарат цитомак) создают необходимую концентрацию в крови, экскретируют преимущественно с мочой.

Церулоплазмин при внутривенном введении быстро поступает в органы и ткани, катаболизируется в гепатоцитах, экскретирует с мочой.

Кислота глутаминовая хорошо всасывается в пищеварительном канале и быстро проникает из крови через гематоэнцефалический барьер в мембраны клеток головного мозга, далее утилизируется в процессе метаболизма, около 4-7 % препарата выводится почками в неизмененном виде.

Кислота аспарагиновая также быстро поступает в органы и ткани. Аспарагинат является переносчиком ионов калия и магния и способствует их проникновению в клеточное пространство. Сам аспарагинат включаемся в процессы метаболизма.

Карнитин и другие компоненты препарата кардоната (пиридоксальфосфат, лизина гидрохлорид, кокарбоксилазы хлорид, кобамамид) после приема внутрь быстро абсорбируются из пищеварительного канала. Биодоступность кардоната и его составляющих - около 80 %, а максимальная концентрация их в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Метаболизируются компоненты препарата с образованием метаболитов, которые выделяются почками. Период полувыведения при приеме внутрь в зависимости от дозы составляет 3-6 ч.

Солкосерил (депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят) быстро поступает в органы и ткани, действие его наступает через 20 мин и сохраняется на протяжении 3 ч при внутривенном и внутримышечном введении.

Хорошо и полностью всасывается мелатонин (препарат нейрогормона эпифиза), подвергаясь преимущественному метаболизму при первом прохождении через печень. Биодоступность его не превышает 30-50 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, может накапливаться в жировых тканях. Мелатонин био-трансформируется и экскретируется с мочой в виде 6-сульфаоксимелатонина и неизмененного мелатонина (0,1 %).

Фармакодинамика

Амтизол , как и применявшиеся ранее производные гуанилтиомочевины (гутимин, тримин) способствует поступлению глюкозы в клетки различных органов и тканей. Препарат повышает активность гексокиназы и малатдегидрогеназы, способствует использованию лактата и пирувата и устраняет избыток ионов водорода в цитозоле клеток. При этом ускоряется перенос электронов. Препарат способствует увеличению синтеза АТФ, снижает потребление кислорода, тормозит процессы , поддерживая нормальную структуру клеточных и субклеточных мембран, способствует диссоциации гемоглобина, обеспечивая лучшую доставку кислорода тканям.

Олифен - натриевая соль поли-(-2,5-дигидро-ксифенилен)-4-тиосульфокислоты - обладает выраженными электроноакцепторными свойствами, что обусловлено его полифенольной структурой, поэтому препарат обладает активирующим влиянием на дыхательную цепь митохондрий, способствует сохранению пула активного при интенсивном расходовании в пероксидазной реакции. Глутатион играет важную роль в поддержании функциональной активности и целостности клеточных и субклеточных мембран и является одним из важнейших эндогенных антиоксидантов.

Антигипоксическое действие кверцетина связано с его антиоксидантными свойствами, так как нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза также лежит в основе гипоксического синдрома.

Основными антигипоксантными средствами являются две группы препаратов, которые увеличивают резистентность клетки к дефициту кислорода. Восстановление функции дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии осуществляют препараты полифенолов (производные хинонов). Кроме того, восстановление функции дыхательной цепи на этих стадиях гипоксии могут осуществлять препараты, активирующие альтернативные НАДН-оксидазному пути окисления. Компенсаторным метаболическим путем образования АТФ является сукцинатоксидазное окисление. Однако сама янтарная кислота плохо проникает через клеточные мембраны, поэтому обычно используют ее производные (мексидол, мексикор) либо предшественники (кислота глутаминовая, кислота аспарагиновая). Мексидол является активным антигипоксантом в первую очередь также благодаря антиоксидантной активности. Вместе с тем в условиях гипоксии препарат вызывает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и уменьшает угнетение окислительных процессов в цикле Кребса с повышением содержания АТФ и креатинфосфата, активацией энергосинтезирующей функции митохондрий, стабилизацией клеточных мембран.проявляется уже через 10-12 мин после приема внутрь.

Реамберин , включающий N-(1 -дезокси-О-глюцитoл-1-ил)-N-мeтилaммoния натрия сукцинат, натрия хлорид, калия хлорид и магния хлорид, усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза. Препарат снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, увеличивает внутриклеточное накопление макроэргических соединений - АТФ, креатинфосфата, активирует антиоксидантную систему ферментов и ингибирует процесс ПОЛ в ишемизированных органах, оказывает стабилизирующее действие на мембраны клеток головного мозга, миокарда, печени, почек; стимулирует репаративные процессы в миокарде и печени.

Антигипоксическое действие лимонтара проявляется в результате общеметаболического, антиоксидантного действия, стимуляции окислительно-восстановительных процессов, усиления синтеза АТФ, повышения аппетита и стимуляции желудочной секреции.

Церулоплазмин многофункциональный медьсодержащий белок а2-глобулиновой фракции сыворотки крови. Его активность как лекарственного средства определяется участием в синтезе цитохром-С-оксидазы, повышением активности супероксидтрансмутазы и некоторых других ферментов. Церулоплазмин участвует в транспорте меди и окислении железа, в метаболизме катехоламинов и регуляции их функции. Благодаря поддержанию окислительного гомеостаза препарат оказывает антигипоксическое действие, обладает выраженным мембранопротекторным и детоксикационным эффектом.

Убихинон - жирорастворимый кофермент, обладающий антиоксидантной активностью. Участвует в митохондриальной передаче транспорта электронов в качестве одного из компонентов и кофермента, входящих в цепь сукцинат-Q, НАД - Q - редуктазных, цитохром-С-Q-оксидазных систем. В результате полного цикла окисления-восстановления убихинона в дыхательной цепи митохондрий совершается одновременный перенос двух протонов и двух электронов с внутренней поверхности мембраны на внешнюю с последующим обратимым транспортом электронов с внешней поверхности. В процессе окислительно-восстановительных реакций убихинон взаимодействует с несколькими ферментными системами, что обеспечивает его восстановление. Это НАДН, сукцинатдегидрогеназная система и коэнзим Q-H-цитохром-С редуктазная система.

Цитохром-С (цитомак) -- ферментный антигипоксант, который осуществляет перенос электронов на одном из последних этапов дыхательной цепи, тем самым активизирует ее, снижая выраженность гипоксии.

Выраженные антигипоксантные свойства проявляет комбинированный препарат энергостим, представляющий собой сбалансированный комплекс биологически активных веществ - никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и рибоксин, участвующих в энергетическом обмене клеток. Препарат восполняет характерный для гипоксии клеток дефицит важнейших для биоэнергетики клеток метаболитов - дыхательного фермента цитохрома С и кофермента никотинамидадениндинуклеотида, являющегося также источником синтеза адениловых нуклеотидов рибоксина. В результате активируется (деингибируется) гликолиз и цикл трикарбоновых кислот, а также транспорт электронов к 02 и сопряженное с ним окислительное фосфорилирование. Одновременное включение в энергетический цикл инозина позволяет восстановить общее содержание адениловых нуклеотидов de novo и активировать пентозофосфатный путь синтеза АТФ, НАДФ и . Способность энергостима устранять энергетический дефицит сочетается с сосудорасширяющим эффектом и улучшением микроциркуляции. При этом энергостим не снижает системное АД, усиливает мозговое кровообращение.

Препараты глутаминовой кислоты (сама кислота) и аспарагиновой кислоты - аспаркам и панангин в организме превращаются в у-аминомасляную кислоту, а она через янтарный полуальдегид - в янтарную кислоту. Янтарная кислота принимает ионы водорода от окисляемых субстратов в дыхательной цепи и увеличивает энергообеспеченность клеток, способствуя таким образом повышению физической работоспособности.

Выраженными антитоксическими свойствами, благодаря антиоксидантному эффекту, обладает также мелатонин - активный донор электронов, эффективный переносчик свободных радикалов, который выраженно стимулирует активность ферментов глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, супероксиддисмутазы и других, увеличивает уровень SH-содержащих антиоксидантов, обладает успокаивающим, ноотропным , противовоспалительным, эффектом.

Значительная антигипоксическая и антиоксидантная активность отмечена у препаратов, содержащих селен. Благодаря высокой электронодонорной активности селенсодержащие соединения инактивируют свободные радикалы и ферменты, способствующие их накоплению. Селен обнаружен в активном центре глутатионпероксидазы, которая восстанавливает высокотоксичные пероксиды липидов и легкоокисляемые компоненты клеток до нетоксичных гидроксисоединений за счет восстановленного глутатиона. Кроме того, селен стимулирует превращение метионина в цистеин и синтез глутатиона, что также повышает антиоксидантный потенциал организма и детоксикацию липопероксидов. Селен входит в состав поливитаминно-минеральных комплексов (витрум, витрум кардио и др.).

Производные ГАМ К (аминалон, фенибут, пикамилон, пантогам) и фрагменты ГАМ К - пирролидин, пирацетам и другие рацетамы описаны в разделе ноотропных препаратов. Свой антигипоксический эффект они могут реализовать за счет превращения в янтарный полуальдегид, участвующий в транспорте Н+ на втором этапе дыхательной цепи. При использовании этих препаратов в связи с улучшенной утилизацией пировиноградной и молочной кислот исчезает внутриклеточный ацидоз, а янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту, поддерживая процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях, образования АТФ. В основном образование янтарной кислоты из ГАМ К происходит в мозговой ткани.

Токоферола ацетат принимает участие в процессах тканевого дыхания, синтезе гема, белков, обладает антиоксидантным, радикальным эффектом.

Кислота аскорбиновая является компонентом окислительно-восстановительных реакций и, благодаря участию в процессах всасывания железа, влияет на синтез гема.

Витаминные препараты группы В являются антигипоксантами в связи со своей ролью ко-ферментов декарбоксилаз, трансаминаз, дезаминаз, креатинфосфокиназы, К+, Na+-АТФазы, цитохром-С-оксидазы, сукцинатдегидрогеназы и др., что косвенно стимулирует альтернативные пути метаболизма янтарной кислоты - ее образования и утилизации.

Особое место среди антигипоксантов занимают невитаминные кофакторы. Карнитин облегчает проникновение в митохондрии длинно- и средне-цепочечных жирных кислот, где происходит отщепление от последних остатка уксусной кислоты и связывание ее с коэнзимом А, что приводит к образованию ацетил-коэнзима А. Жирные кислоты в митохондриях подвергаются |3-окислению, освобождая энергию, накапливающуюся в виде . Сами жирные кислоты превращаются в кетоновые тела (ацетон, |3-оксимасляную и ацетоуксусную кислоты) и ацетат, которые легко проникают из клетки в плазму крови и затем используются в различных метаболических процессах. Благодаря коэнзиму А регулируется активность пируваткарбоксилазы - ключевого фермента глюконеогенеза. Карнитин способствует утилизации аминокислот, аммония, синтезу белков, делению клеток, биосинтетическим процессам, созданию положительного азотистого баланса, оказывает нейро-гепато-кардиопротекторный эффект, является базисным компонентом препарата кардонат. В препарат входит также лизин, который как незаменимая аминокислота принимает участие во всех процессах ассимиляции, роста костной ткани, стимулирует синтез клеток, поддерживает женскую половую функцию.

Коэнзим витамина В12 (цианокобамамид) обладает анаболическим действием, активирует обмен углеводов, белков, пептидов, участвует в синтезе лабильных метильных групп, образовании холи-на и метионина, нуклеиновых кислот, креатина, а также способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Кроме того, как фактор роста кобамамид стимулирует функцию костного мозга, эритропоэз, способствует нормализации функции печени и нервной системы, активирует свертывающую систему крови, в высоких дозах - приводит к усилению коагуляционных процессов.

Коэнзим витамина В1 (кокарбоксилаза) оказывает регулирующее действие на обменные процессы в организме - углеводный, жировой обмен и, прежде всего, на окислительное декарбоксилирование кетокислот (пировиноградной, а-кетоглутаровой и др.). Кокарбоксилаза принимает участие в пентозофосфатном пути распада глюкозы, снижает уровень молочной и пировиноградной кислот, улучшает усвоение глюкозы, трофику нервной ткани, способствует нормализации функции сердечно-сосудистой системы.

Коэнзим витамина В6 (пиридоксаль-5-фосфат) играет важную роль в обмене веществ, преимущественно в центральной и периферической нервной системе. Является коферментом энзимов, участвующих в обмене аминокислот (процессы декарбоксилирования, переаминирования и др.), принимает участие в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот. В обмене гистамина участвует в качестве ко-энзима гистаминазы, способствует нормализации липидного обмена, увеличивает количество гликогена в печени, улучшает детоксикационные процессы. Пиридоксальфосфат катализирует нейромышечную деятельность, особенно при астении, усталости, состоянии перетренированности.

При превращении липоевой (дитиоктовой) кислоты в дигидролипоевую образуется окислительно-восстановительная система, участвующая в транспорте водорода в митохондриях. Препараты липоевой кислоты обладают антиоксидантной активностью, стимулируют превращение оксигемоглобина в метгемоглобин. Липоевая кислота является кофактором энзимов, участвующих в углеводном и жировом обмене, активирует ферменты цикла трикарбоновых кислот, образование коэнзима А, а также пластические процессы.

Инозин (рибоксин) - нуклеозид, предшественник АТФ, активирует пластические процессы, синтез нуклеиновых кислот, регенерацию.

Магниевая и калиевая соли оротовой кислоты благодаря самой кислоте являются предшественниками пиридиновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот, способствуют синтезу белка, регенерации тканей.

Солкосерил содержит широкий спектр естественных низкомолекулярных веществ, гликолипиды, нуклеозиды, аминокислоты, олигопептиды, незаменимые микроэлементы, электролиты, другие метаболиты, поэтому повышает потребление кислорода тканями, стимулирует синтез АТФ, улучшает транспорт глюкозы (обладает инсулиноподобной активностью), стимулирует образование коллагена, ангиогенез, повышает пониженную пролиферацию обратимо поврежденных клеток, обладает цитопротекторной активностью, является синергистом фактора роста.

Липин , модифицированный яичный фосфатидилхолин (лецитин), оказывает антигипоксическое действие, содействует повышению скорости диффузии кислорода из легких в кровь и из крови в ткани, нормализует процессы тканевого дыхания, восстанавливает функциональную активность эндотелиальных клеток, синтез и выделение эндотелиального фактора расслабления, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Липин ингибирует процессы ПОЛ в крови и тканях, поддерживает активность анти-оксидантных систем организма, проявляет мем-бранопротекторный эффект, выполняет функцию неспецифического дезинтоксиканта, повышает неспецифический . При ингаляционном введении оказывает положительное влияние на легочной сурфактант, улучшает легочную и альвеолярную вентиляцию, увеличивает скорость транспорта кислорода через биологические мембраны.

Антигипоксический эффект отмечен у комплексного препарата липофлавона, который содержит кверцетин и лецитин. У липофлавона выявлены противовоспалительные, ранозажив-ляющие, ангиопротекторные свойства.

При гипоксических состояниях целесообразно внутривенно вводить церулоплазмин - медьсодержащий белок а2-глобулиновой фракции сыворотки крови, который обладает антигипоксантным эффектом и является одним из самых мощных антиоксидантнов сыворотки крови человека (in vivo).

Раньше в качестве антигипоксантов рассматривали и барбитураты в связи со свойством фенобарбитала повышать активность трансаминаз, которые осуществляют перенос аминогруппы на кетокислоты и этим способствуют образованию и использованию янтарной кислоты, стабилизируют мембраны, защищая их от пероксидов и свободных радикалов.

Все перечисленные препараты могут быть использованы в спортивной медицине при состояниях, сопровождающихся утомлением, гипоксией после соревнований и интенсивных тренировочных занятий. Кроме того, данные препараты имеют показания к применению в медицинской практике.

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия 1
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова 2
ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" 3

С.В.Оковитый 1 , Д.С.Суханов 2 , В.А.Заплутанов 3
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы фармакологические препараты – антигипосанты, представленные основными пятью группами (ингибиторы окисления жирных кислот, сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства, естественные компоненты дыхательной цепи, искусственные редокс-системы, макроэргические соединения). В статье приведены сведения о механизмах действия, основных эффектах и результатах клинических исследований препаратов, для которых антигипоксическое действие является главным или клинически значимым. Обращено внимание на сукцинатсодержащие препараты, сочетающие свойства сбалансированного полиионного раствора и антигипоксанта (реамберин, цитофлавин, ремаксол), эффективно реализующие свое лечебное действие при самой разнообразной патологии (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия, инфекционные заболевания, постгипоксические повреждения ЦНС у новорожденных, различные интоксикации и др.).

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в итоге, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки.
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина – из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:

• повышение эффективности использования митохондриями дефицит­ного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий
• ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержа­ние активности сукцинатоксидазного звена
• возмещение утраченых компонентов дыхательной цепи
• формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегру­женную электронами дыхательную цепь
• экономизация использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей, либо ингибирование путей его потребления, не являю­щихся необходимыми для экстренного поддержания жизне­дея­тель­ности в критических состояниях (нефосфорилирующее фермента­тивное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов)
• увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата
• снижение расходования АТФ на процессы, не определяющие экстрен­ное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функциони­рование энергозависимых транспортных систем и т.д.)
• введение извне высокоэнергетических соединений

В настоящее время одним из путей реализации этих подходов является применение препаратов – антигипоксантов.

Классификация антигипоксантов
(Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2005)

Пионером в разработке антигипоксантов в нашей стране была кафедра фармакологии Военно-медицинской академии. Еще в 60-х годах на ней под руководством профессора В.М. Виноградова были созданы первые антигипоксанты с поливалентным действием: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствие под руководством профессоров Л.В. Пастушенкова, А.Е. Александровой, А.В. Смирнова. Эти препараты показали высокую эффективность, но, к сожалению, в настоящее время они не производятся и не применяются в медицинской практике.

1. Ингибиторы окисления жирных кислот

Средствами, близкими по фармакологическим эффектам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты – ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время преимущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют пря­мые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).
Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацил­карни­тина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NADЧН 2 /NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг в сут длитель­ностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с антиангинальными пре­паратами, однако, его клиническое применение ограничивается неблаго­прият­ными эффектами – развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг в сут длительностью до 3-х мес, однако, вопрос о безопасности препарата окончательно не решен, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоил­трансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингиби­торам окисления жирных кислот. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободно­радикальное окисление.
В настоящее время препарат применяется при ишемической болезни сердца, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия (напри­мер, при вестибулокохлеарной и хориоретинальной патологии). Получены свидетельства эффективности препарата при рефрактерной стенокардии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 мес.
В европейском рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение препарата в сочетании с І-адреноблокаторами (БАБ), нитратами и блокаторами кальциевых каналов (БКК) способствовует повышению эффективности антиангинальной терапии.
Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда (ИМ) способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. В то же время, в рамках крупного РКИ EMIР–FR, не подтвердилось ожидаемое положительное влияние короткого курса внутривенного введения препарата на долгосрочную, госпитальную смертность и частоту комбинированной конечной точки у больных с ИМ. Однако, триметазидин достоверно снижал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.
У пациентов, перенесших ИМ, дополнительное включение триметазидина с модифицированным высвобождением в стандартную терапию позволяет достичь уменьшения числа приступов стенокардии, сокращения применения короткодействующих нитратов и повысить качество жизни (исследование ПРИМА).
В небольшом РКИ получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с ХСН. Показано, что длительный прием препарата (20 мг 3 раза в сутки на протяжении примерно13 мес) улучшает функциональный класс и сократительную функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В российском исследовании ПРЕАМБУЛА у больных с сочетанной патологией (ИБС+ХСН II-III ФК) триметазидин (35 мг 2 раза в сут) продемонстрировал способность несколько уменьшать ФК ХСН, улучшать клиническую симптоматику и переносимость физической нагрузки у таких больных. Однако, для окончательного определения места триметазидина для лечения больных с ХСН требуются дополнительные исследования.
Побочные эффекты при приеме препарата редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница).
Ранолазин (Ранекса) также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата СЖК и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на единицу потребленного кислорода.
Ранолазин обычно используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с антиангинальными препаратами. Так, в РКИ ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина. У женщин влияние ранолазина на тяжесть симптомов стенокардии и толерантность к нагрузке ниже, чем у мужчин.
Результаты РКИ MERLIN-TIMI 36, проводившегося для уточнения влияния ранолазина (внутривенно, затем перорально 1 г в сут) на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом продемонстрировали, что ранолазин уменьшает выраженность клинических симптомов, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и ИМ у пациентов с ИБС.
В этом же исследовании была обнаружена антиаритмическая активность ранолазина у больных ОКС без подъема сегмента ST в течение первой недели после их госпитализации (уменьшение числа эпизодов желудочковой и суправентрикулярной тахикардии). Предполагается, что этот эффект ранолазина связан с его способностью ингибировать позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний ток I Na), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного Na + и перегрузки кардиомиоцитов Ca 2+ , предотвращая развитие как механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности.
Ранолазин обычно не вызывает выраженных побочных эффектов и не оказывает существенного влияния на ЧСС и АД, однако при применении относительно высоких доз и при комбинировании с БАБ или БКК каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Кроме того, возможность увеличения препаратом интервала QT, накладывает определенные ограничения на его клиническое использование.
Мельдоний (Милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника – γ-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γ-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Мельдоний, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает потребление короткодействующего нитроглицерина. Препарат малотоксичен, не вызывает существенных побочных эффектов, однако, при его использовании могут отмечаться кожный зуд, высыпания, тахикардия, диспепсические явления, психомоторное возбуждение, снижение АД.
Карнитин (витамин В т) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоилтрансферазу I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако, это приводит к активации карнитин-ацилкарнитинтранслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и падению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетил-КоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоилтрансферазы I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Одно из самых больших РКИ с применением карнитина – CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах (9 г. 1 раз в сут 5 дней с последующим переходом на пероральный прием 2 г 3 раза в сут 12 мес) у больных с ИМ ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований.

2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

2.1. Сукцинатсодержащие средства

Практическое использование в качестве антигипоксантов находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината (янтарной кислоты). Сравнительный состав препаратов приведен в табл.1.
В последние годы установлено, что янтарная кислота реализует свои эффекты не только как интермедиант различных биохимических циклов, но и как лиганд орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (G i /G o и G q). Эти рецепторы обнаружены во многих тканях, впервую очередь в почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), а также в печени, селезенке, сосудах. Активация этих рецепторов сукцинатом, присутствующем в сосудистом русле, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез, повышает артериальное давление (через непрямое увеличеие образования ренина). Некоторые эффекты янтарной кислоты представлены на рис.1.

Таблица 1. Сравнительный состав
сукцинатсодержащих препаратов

Компонент препарата	Реамберин (400 мл)	Ремаксол (400 мл)	Цитофлавин (10 мл)	Оксиметил­этилпиридина сукцинат (5 мл)
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ
Янтарная кислота
N-метилглюкамин
Никотинамид
Инозин
Рибофлавина мононуклеотид
Метионин
NaCl
KCl
MgCl
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ
Янтарная кислота
Оксиметилэтилпиридина сукцинат
Никотинамид
Инозин
Рибофлавина мононуклеотид

Рис.1. Некоторые эффекты экзогенно вводимой янтарной кислоты

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин – представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л).
Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной ем­кости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к анти­гипо­ксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным (при различных интоксикациях, в частности, алкоголем, противотуберкулезными препаратами) и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Прерат используется при разлитом перитоните с синдромом полиорганной недостаточности, тяжелой сочетанной травме, острых нарушениях мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу), операциях прямой реваскуляризации на сердце.
Применение реамберина у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммарно-коронарном шунтировании с пласти­кой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии).
Использование реамберина на этапе выведения из анестезии приводит к укорочению периода пробуждения пациентов, сокращению времени восстанов­ления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстанов­ления функций головного мозга.
Показана эффективность реамберина (сокращение длительности и тяжес­ти основных клинических проявлений заболевания) при инфекционных заболе­ваниях (грипп и ОРВИ, осложненные пневмонией, острые кишечные инфек­ции), обусловленная его высоким детоксицирующим и непрямым антиокси­дантным действием.
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковре­менное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реам­бе­рин при состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.
Комбинированным антигипоксическим действием обладает препарат цитофлавин (янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеичивать активность сукцинат­дегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако, по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени.
Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишеми­ческих повреждениях ЦНС (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия), а также в терапии различных патологи­ческих состояний, в том числе в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Так, применение препарата обеспечивает сниже­ние летальности у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8-9,6%, против 11,7-17,1% у больных, не получавших препарат.
В достаточно крупном РКИ, включавшем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность умень­шать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нару­шения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни.
Клиническое применение цитофлавина для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, перенес­ших церебральную гипоксию/ишемию, позволяет снизить частоту и выражен­ность неврологических осложнений (тяжелые формы перивентри­кулярных и внутрижелудочковых кровоизлияний, перивентрикулярные лейко­маляции). Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни. Показана эффективность препарата у детей при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах.
Побочные эфекты цитофлавина включают гипогликемию, гиперури­кемию, гипертензивные реакции, инфузионные реакции при быстром струйном введении (чувство жара, сухость во рту).
Ремаксол – оригинальный препарат, сочетающий свойства сбаланси­рован­ного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота), антигипоксанта и гепато­торопного средства.
Антгипоксический эффект ремаксола сходен с таковым реамберина. Янтарная кислота оказывает антигипоксическое действие (поддержание актив­ности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохраниение пула восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы. Благодаря этому происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии), оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через SUCNR1 рецепторы. Это обусловливает активацию перицитов, обеспечи­вающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы.
Метионин активно включается всинтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионин аденозилтрансферазы из метионина и АТФ образуется в организме S-аденозилметионин (SAM).
Эффект инозина был рассмотрен выше, однако, стоит упомянуть о том, что он обладает и свойствами нестероидного анаболика, ускоряющего репара­тивную регенерацию гепатоцитов.
Наиболее заметное действие ремаксол оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность препарата установлена при вирусных (ХВГС), лекарственных (противотуберку­лезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени.
Подобно экзогенно вводимому SAM, ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сокращает сроки пребывания больных в ОРИТ и общую продолжительность лечения.
В качестве комбинированного сукцинатсодержащего препарата может рассматриваться оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор) - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увели­чи­вающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором свободно­радикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:

• активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран
• оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии
• оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы, улучшает синаптическую передачу
• блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов
• улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов

Основные клинические испытания ОМЭПС были проведены по изучению его эффективности при расстройствах ишемического генеза: в остром периоде ИМ, ИБС, острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей.
Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая – 250 мг. Обычно ОМЭПС хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту.
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности терапии ОМЭПС. Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ.

2.2. Сукцинатобразующие средства

Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано и противогипоксическое действие оксибутирата натрия , хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование g-аминомасляной кислоты (ГАМК) с ±-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью cукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот. Этот процесс протекает преимущественно в нервной ткани, однако, в условиях гипоксии он может реализовываться и в других тканях.
Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия (ОН) в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират (в высоких дозах) в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика.
Благоприятное действие ОН при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADPЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода.
Мононаркоз ОН представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда). Он также показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации, сопровождающимися оксидативным стрессом (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).
Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота). Эти неблагоприятные явления при применении окси­бутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы прометазином (дипразином).
С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина , представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения (полиэтиленгликоль с добавлением NaCl, MgCl, KI, а также фумарата натрия). Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса – фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионной гемодилюции, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышению диуреза и проявлению дезинтоксикационного действия. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие.
Кроме того, полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата искусственного кровообращения (11%-30% объема) при операциях коррекции пороков сердца. При этом включение препарата состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке.
Конфумин – 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотони­ческим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипо­кси­ческих состояниях (гипоксия при нормоволемии, шок, тяжелые интокси­кации), в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы.

3. Естественные компоненты дыхательной цепи

Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С (Цитомак) и убихинон (Убинон). Даные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов.
В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыха­тель­ную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.
Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфек­ционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день).
Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С является энергостим . В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамид­динуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация обладает аддитив­ным эффектом, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD несколько уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD–зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенси­фикации работы дыхательной цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов. Препарат предлагается применять при ИМ, а также при состояниях, сопровождающихся развитием гипоксии, однако доказательная база на настоящий момент достаточно слабая.
Убихинон (кофермент Q 10) - кофермент, широко распространенный в клетках организма, представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (СоQ), восстановленной (СоН 2 , QH 2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма – сердце, печени, почках.
Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи, а также способен выполнять роль антиоксиданта.
Убихинон (Убинон) в основном может быть использован в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при ИМ, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
При использовании препарата у больных с ИБС улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикардитический эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное время (до 3-х мес).
В комплексной терапии больных с ИБС убихинон может сочетаться с БАБ и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.
При ХСН использование убихинона в сочетании с дозированной физической нагрузкой (особенно в высоких дозах, до 300 мг в сут) позволяет увеличить мощность сокращений левого желудочка и улучшить эндотелиальную функцию. Достоверное положительное влияние препарат оказывает на функциональный класс больных с ХСН и число госпитализаций.
Следует отметить, что эффективность убихинона при ХСН в значительной мере зависит от его плазменного уровеня, определяемого, в свою очередь, метаболическими потребностями различных тканей. Предполагается, что упомянутые выше положительные эффекты препарата проявляются только при превышении концентрации коэнзима Q 10 в плазме свыше 2,5 мкг/мл (нормальная концентрация примерно 0,6-1,0 мкг/мл). Этот уровень достигается при назначении высоких доз препарата: прием 300 мг в сут коэнзима Q 10 дает 4-х кратное повышение его уровня в крови от исходного, но не при использовании низких доз (до 100 мг в сут). Поэтому, хотя ряд исследований при ХСН выполнялся с назначением пациентам убихинона в дозах 90-120 мг в сут, по-видимому, наиболее оптимальным при данной патологии следует считать использование высокодозовой терапии.
Согласно результатам небольшого пилотного исследования лечение убихиноном редуцирует выраженность миопатических симптомов у пациентов, получающих статины, уменьшает мышечную боль (на 40%) и улучшает ежедневную активность (на 38%) в отличие от токоферола, оказавшегося неэффективным.
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, беспокойство и инсомнии, в этом случае прием препарата прекращают.
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон , который по сравнению с коэнзимом Q 10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона. Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона – церебро­васкулярная недостаточность различного генеза, органические поражения ЦНС.
Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна, обусловленное его активирующим действием, в связи с чем послений прием идебенона должен осуществляться не позднее 17 ч.

4. Искусственные редокс-системы

Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов – кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (NADН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.
Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия – олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го комплекса на III-й). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H 2 , FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов ПОЛ.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных с сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при ИМ не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Кроме того, олифен не дает непосредственного анти­анги­наль­ного эффекта и не устраняет нарушений ритма, возникающих при ИМ.
Олифен используется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препа­рата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регио­нарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляе­мости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефало­патии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Среди побочных эффектов олифена можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение АД или коллапсы у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту; при ИМ может несколько пролонгироваться период синусовой тахикардии. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта – острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).

5. Макроэргические соединения

Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения – креатинфосфата , является препарат Неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.
Основными показаниями к применению креатинфосфата являются ИМ (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, ХСН. При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.
Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Включение неотона в состав комплексной терапии ХСН позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии.
Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ. Также требует дополнительного изучения экономическая целесообразность применения креатинфосфата, учитывая его высокую стоимость.
Побочные эффекты редки, иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.
Иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). Результаты применения АТФ в качестве антигипоксанта оказались противоречивы а клинические перспективы сомнительны, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее быстрым дефосфорилированием в крови.
В то же время, определенный терапевтический эффект, не связанный с прямым антигипоксическим действием препарат все же оказывает, что обусловлено как его нейромедиаторными свойствами (модулирующее влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ – АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. Последний обладает вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализует свои эффекты через Р 1 -Р 2 -пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основное показание к применению АТФ в настоящее время - купирование пароксизмов наджелудочковых тахикардий.
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки – ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного.
Практическое использование препаратов данного класса должно основываться на раскрытии их механизмов антигипоксического действия, учете фармакокинетических особенностей, результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.

Литература

1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб, 2006.
2. Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q 10 в кардиологнической практике. М., 2009.
3. Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М., 2009.
4. Гуревич К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике. Фарматека. 2006; 5: 62-65.
5. Калвиньш И.Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения. Рига, 2002.
6. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМиндекс: ПРАКТИК. 2002; 3: 102-122.
7. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты. Вопр. Биол. Мед. и Фарм. химии. 2002; 1: 7-12.
8. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксических нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях / Материалы Всероссийской научной конференции. СПб, 2004.
9. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина при остром ишемическом инсульте (результаты многоцентрового открытого рандомизированного контрольно-сравнительного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 12: 29-37.
10. Оковитый С.В., Смирнов А.В., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб, 2005.
11. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение) / 2 издание. СПб, 2001.
12. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Под ред. Л.Д.Лукьяновой, И.Б.Ушакова. М.-Воронеж, 2004.
13. Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб, 2002.
14. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. и др. Современные подходы к церебропротектороной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 1: 37-33.
15. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов. Воен. Мед. Журн. 1992; 10: 36-40.
16. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 2: 50-55.
17. Суслина З.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др. Терапевтическая эффективность инфузионного раствора цитофлавина в клинической практике. Клиническая медицина. 2010; 4: 61-68.
18. Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Патогенетически обоснованная направленность коррекции нарушений анти­окси­дантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Эксперим. и клин. фармакол. 2010; 9: 28-34.
19. Chaitman B.R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
20. Colonna P., Illiceto S. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results of the CEDIM trial. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
21. He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature. 2004; 429:188-193.
22. Hermann H.P. Energetic stimulation of the heart. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15: 405-411.
23. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8-S11.
24. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
25. Minko T., Wang Y., Pozharov V. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185-3199.
26. Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
27. Myrmel T., Korvald C. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233-241.
28. Sabbah H.H., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2002; 4: 3-6.
29. Schofield R.S., Hill J.A. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001; 1: 23-35.
30. Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11: 615-629.
31. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115-130.
32. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 566–575.
33. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective. Heart Failure Reviews. 2002; 7: 187-203.

К лючевая роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома, вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения - реканализация ветвей коронарных артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства), так и инвазивного вмешательства - чрескожная транслюминальная балонная или лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.

Накопленный клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного кровотока - «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование свободно-радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению липидов мембран - перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов . Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной (антиоксиданты) защиты миокарда .

Антигипоксанты - препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.

Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).

Основой фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода:

Повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

Активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза);

Повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

Увеличивается приток ионов К+ в клетку, что сопровождается активацией калий-зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);

Ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, b -гидроксибутирата).

Активные компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Что чрезвычайно важно - действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов .

Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.

Таким образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.

Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний - обязательный участник синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин .

Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800-1200 мг до 2-4 г. Внутривенное введение Актовегина целесообразно:

Для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики;

Больным при лечении различных видов шока;

Больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;

Больным с тяжелой сердечной недостаточностью;

Больным с метаболическим синдромом Х.

Антиоксиданты - блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).

Энергостим - комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.

При ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате потери кардиомиоцитом НАД - кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса, цитохрома С - фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх) сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса, заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ-синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина - метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в области микроциркуляции.

Таким образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах, подвергнутых ишемическому стрессу.

Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое. За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2-2,5 раза оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3-4 раза - карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5-6 раз - цитохром С, асписол, убихинон и триметазидин . Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2-3 раза в день в течение 4-5 дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием метаболических нарушений в кардиомиоцитах .

Коэнзим Q10 - витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон (вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения. В 60-х годах была показана роль Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию .

Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови (фосфолипиды - «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в организме из аминокислоты - тирозин при участии витаминов группы В и С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе возрастает .

Более чем 20-летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата - в его регенеративной способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения .

Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита - энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.

Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС , артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.

Профилактическая доза Q10 для взрослых - 15 мг/сутки, лечебные дозы 30-150 мг/сутки, а в случаях интенсивной терапии - до 300-500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.

Экспериментальные исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного фосфорилирования Мх .

Клинический опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом слабости синусового узла .

Таким образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых лежат метаболические нарушения - перекисное окисление липидов, имеющих место при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.

Литература:

1. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31-42.

2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 10-14.

3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988,№5, 14-19.

4. Закирова А.Н. Корреляционные связи перикисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер.архив, 1966,№3, 37-40.

5. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8-14.

6. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15-22.

7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, 5-15.

8. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3-7.

9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 18-24.

10. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М.,2002, 3-9.

11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, 468-469.

12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И реаниматол., 1998, №2, 50-57.

13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4-10.

14. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 23.

6745 0

Указатель описаний ЛС

Лития оксибат
Натрия оксибат
МНН отсутствует

• Гипоксен
• Гистохром
• Мексидол
• Милдронат
• Эмоксипин

В патогенезе многих заболеваний слизистой оболочки полости рта (гингивита, язвенного стоматита и др.), пародонта и костной ткани ключевую роль играют гипоксия тканей и повышение активности свободнорадикального окисления, что приводит к интенсификации перекисного окисления липидов, освобождению ферментов и медиаторов воспаления (серотонина, гистамина, ПГ, брадикинина и др.), обладающих прооксидантным действием.

При гипоксии тканей в комплексную терапию заболеваний челюстно-лицевой области вводят антигипоксанты и антиоксиданты, улучшающие оксигенацию тканей или повышающие их устойчивость к дефициту кислорода, угнетающие свободнорадикальное окисление, связывающие образующиеся свободные радикалы и способствующие их элиминации. Все ЛС данной группы в той или иной степени обладают и антиоксидантными, и антигипоксантными свойствами. Тем не менее у одних ЛС преобладает антиоксидантное действие (эмоксипин, гистохром, гипоксен, милдронат), а у других ЛС — антигипоксантное (лития оксибат, натрия оксибат).

Антиоксиданты делятся на ЛС прямого действия, ингибирующие свободнорадикальное окисление (гипоксен, токоферолы, аскорбиновая кислота, убихинон или кофермент Q, препараты элеутерококка и др.) и непрямого действия, участвующие в синтезе биооксидантных ферментов, стимулирующие активность физиологической антиоксидантной системы (метионин, никотинамид, рибофлавин, цистамин, препараты селена и др.).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Антигипоксанты (ЛС с выраженным антигипоксантным действием) улучшают утилизацию организмом кислорода, снижают потребность в нем органов и тканей, повышая их устойчивость к гипоксии. Они усиливают компенсаторную активацию аэробного гликолиза, уменьшают выраженность угнетения окислительных процессов в цикле Кребса при гипоксии, повышают содержание АТФ и креатинфосфата, активируют энергосинтезирующую функцию митохондрий.

Антиоксиданты (ЛС с выраженным антиоксидантным действием) ингибируют перекисное окисление липидов, влияют на активность мембранно-связанных ферментов, рецепторных комплексов, усиливая их способность связываться с лигандами, улучшая транспорт медиаторов и синаптическую передачу. Нормализация свободнорадикальных процессов обеспечивается связыванием свободных радикалов, ионов железа и меди, катализирующих свободнорадикальные реакции, или стимуляцией эндогенной антиоксидантной системы (глютатионредуктазы, каталазы), что способствует восстановлению свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в процессах аутоокисления.

Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным действием у ЛС этой группы имеются и другие эффекты, которые позволяют использовать их в различных областях медицины.

Лития оксибат обладает седативным и нормотимическим действием, натрия оксибат оказывает общеанестезирующее, снотворное, седативное, ноотропное, противошоковое, центральное миорелаксантное действие. Психотропные эффекты этих ЛС связывают с влиянием на ГАМКергическую систему.

Мексидол обладает мембранно-стабилизирующим, ноотропным, церебропротективным, адаптогенным, анксиолитическим действием. Стимулирует кровоснабжение, нормализует микроциркуляцию, реологические свойства крови и метаболизм мозга, активизирует внутриклеточные обменные процессы, регенерацию тканей, восстанавливает структуру и функцию мембран, оказывает влияние на транспортные системы и рецепторные комплексы нейромедиаторов (в т.ч. ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый), улучшает синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Повышает резистентность организма к воздействию повреждающих факторов, обладает противовоспалительным действием.

Милдронат оказывает кардиопротективное, антиангинальное, ангиопротективное действие. Снижает уровень карнитина и транспорт длинноцепочечных ацилов через клеточные мембраны, препятствуя накоплению активированных форм неокисленных жирных кислот. При ишемии предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. Улучшает сократимость миокарда, переносимость физических нагрузок, стимулирует физическую и умственную работоспособность, повышает клеточный и гуморальный иммунитет.

Эмоксипин обладает антиагрегационным и ангиопротективным действием. Снижает проницаемость сосудистой стенки, вязкость и свертываемость крови, агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, нормализует тканевой метаболизм.

Фармакокинетика

Лития оксибат быстро и полностью всасывается из внутримышечного депо. ЛС создается через 0,5—3 ч. Лития оксибат не связывается с белками плазмы крови. Распределяется в основном по водной фазе организма, но проникает в костную ткань, щитовидную железу, мозг. Большая часть выводится с мочой. Т1/2 составляет 20—24 ч.

Натрия оксибат при приеме внутрь хорошо всасывается в ЖКТ, в т.ч. через слизистую полости рта. В течение 4—5 ч выделяется лишь 10% ЛС, остальное количество утилизируется в качестве обменного субстрата, 98% принятой дозы выделяется через легкие в форме углекислого газа.

Мексидол быстро распределяется по органам и тканям, быстро выводится из организма, через 4 ч после введения уже не определяется в плазме крови. Биотрансформация ЛС происходит в печени, некоторые метаболиты фармакологически активны. Выводится ЛС почками, главным образом в виде метаболитов.

Милдронат при приеме внутрь хорошо всасывается. Сmaх ЛС достигается через 1—2 ч, Т1/2 составляет 3—6 ч.

Место в терапии

В стоматологической практике антигипоксанты и антиоксиданты используются для снижения процессов перекисного окисления и уменьшения гипоксии, нормализации тканевого метаболизма и репаративных процессов в комплексной терапии:

• хронических воспалительных заболеваний пародонта, слизистой оболочки полости рта, костной ткани;
• специфических и неспецифических воспалительных заболеваний лица, полости рта и челюстей;
• травм челюстно-лицевой области. Натрия оксибат, оказывающий угнетающее действие на ЦНС, используется для базисного в/в наркоза и для снятия повышенной возбудимости перед стоматологическим вмешательством.

Переносимость и побочные эффекты

Натрия оксибат при в/в введении может вызывать двигательное и речевое возбуждение (после выхода из наркоза), тошноту, рвоту, нарушение дыхания, судорожное подергивание мышц конечностей и языка.

Лития оксибат в начале лечения может вызывать диспептические и дизурические явления, головокружение, общее недомогание, сонливость, мышечную слабость, тремор (рук).

Милдронат может вызывать диспепсию, возбуждение, тахикардию, гипотензию, зуд.

Мексидол может вызывать тошноту, горечь и сухость во рту, сонливость.

Гипоксен и эмоксипин иногда вызывают кратковременное возбуждение, сонливость, повышение АД, аллергические реакции (кожный зуд, эритема).

Противопоказания

Гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность; для лития оксибата — выраженные обменные и эндокринные нарушения, катаракта; для милдроната — органические поражения ЦНС; для натрия оксибата — гипокалиемия, миастения; для гипоксена — нарушение мозгового кровообращения, кахексия, кормление грудью.

Взаимодействие

Натрия оксибат усиливает действие анальгезирующих и наркозных средств.

Гипоксен фармацевтически не совместим с другими ЛС.

Милдронат усиливает действие сердечных гликозидов, нитроглицерина, нифедипина, β-адреноблокаторов и других антигипертензивных и сосудорасширяющих средств.

Мексидол усиливает действие нейролептиков, антидепрессантов, снотворных, противосудорожных и анальгезирующих средств.

Описание препарата

Средство "Триметазидин" инструкция по применению относит к фармакологической группе антигипоксантных препаратов, обладающих характерными антиангинальным и цитопротекторным эффектами. В основе действия данного лекарства находятся оптимизация метаболизма нейронов и кардиомиоцитов мозга, активация окислительного декарбоксилирования, купирование процесса окисления жирных кислот, стимуляция аэробного гликолиза. Продолжительное использование препарата "Триметазидин", инструкция по применению которого всегда прилагается, предупреждает активацию нейтрофилов и снижение содержания фосфокреатинина и АТФ, позволяет нормализовать работу ионных каналов и снизить внутриклеточный ацидоз. Кроме того, это средство поддерживает целостность клеточных мембран, уменьшает выход креатинфосфокиназы и выраженность ишемических повреждений. Что касается фармакокинетики данного антигипоксантного препарата, то время достижения наибольшей концентрации в плазме составляет около двух часов, а время полувыведения варьируется от четырех до пяти часов.

Особенности лекарственной формы

Производится лекарство "Триметазидин" в форме круглых таблеток, которые в качестве действующего компонента содержат двадцать миллиграмм гидрохлорид триметазидина.

Основные показания к назначению

Принимать данный препарат врачи рекомендуют в основном для лечения ишемической болезни и предупреждения приступов стенокардии. При хориоретинальных сосудистых нарушениях также показано назначение таблеток "Триметазидин". Инструкция по применению советует использовать их и для терапии головокружений сосудистого происхождения. Кроме того, довольно часто назначается данное антигипоксантное средство для лечения нарушений кохлеовестибулярного типа, сопровождаемых нарушением слуха и шумом в ушах.

Особенности использования препарата

Принимать препарат "Триметазидин", как правило, следует два, максимум три раза в сутки по одной - две таблетки. Продолжительность лечения определяет только врач на основании определенных анализов.

Список медицинских противопоказаний

Использовать антигипоксантное средство "Триметазидин" инструкция по применению строго не рекомендует лицам, имеющим аллергическую реакцию на гидрохлорид триметазидина, а также людям с выраженной почечной недостаточностью. Во время вынашивания плода аналогично не стоит начинать прием данного препарата. Помимо этого в перечень строгих противопоказаний входят период лактации и наличие существенных нарушений в работе печени. Из-за отсутствия достаточного опыта клинических испытаний также не следует принимать препарат "Триметазидин" лицам младше восемнадцатилетнего возраста.

Побочные эффекты

Продолжительное использование этого средства может спровоцировать рвоту, тошноту, головные боли, кожный зуд и учащение сердцебиения. Гастралгия также может отмечаться в результате длительного приема таблеток "Триметазидин".