Пути введения лекарственных средств в организм человека. Фармакокинетика и её этапы Распределение по органам и тканям

Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий поведение лекарственного средства в организме: поступление, всасывание, распределение, связывание, биотрансформация, выведение (от греч.pharmakon- лекарство, kineo- двигатель).
Для клинической анестезиологии и интенсивной терапии важнейший фар- макокинетический принцип - взаимоотношение между дозой лекарственного средства, концентрацией его в тканях и продолжительностью действия. Следует помнить, что фармакокинетические характеристики препаратов, изученные у здоровых добровольцев, могут значительно отличаться от таковых у больных с тяжелыми заболеваниями (особенно с патологией почек и печени) и значительно варьировать в зависимости от возраста, волемического и нутритивного статуса, массы скелетной мускулатуры.
Зависимость между дозой лекарства и его эффектом была известна еще со времен Парацельса (XVI век). Однако современное развитие фармакокинетики стало возможным лишь благодаря внедрению высокочувствительных методов химического анализа - газовой и газожидкостной хроматографии, радиоиммунологической, ферментно-химической методологии, а также математического моделирования фармакокинетических процессов.
Знание фармакокинетики позволяет определить дозы, оптимальный путь введения, режим дозирования и продолжительность действия лекарственных средств. Эта информация особенно важна у пациентов с сопутствующими заболеваниями (особенно тех органов, которые участвуют в биотрансформации препаратов), а также при одновременном применении различных средств, что характерно для анестезиологической и реаниматологической практики.
К фармакокинетическим факторам, определяющим поведение лекарственных средств в организме, относят абсорбцию, распределение по органам и тканям и элиминацию путем биотрансформации и экскреции.
АБСОРБЦИЯ
Абсорбция - всасывание лекарственного средства из места введения в крово-ток, что возможно энтеральным и парентеральным путем.
Энтеральный путь
Энтеральный путь включает введение лекарственного средства внутрь, сублингвально, буккально и ректально. На биодоступность препарата при введении внутрь влияют растворимость и концентрация действующего вещества в лекарственной форме, состояние перфузии, рН и площадь поверхности всасывания, секреторная и моторная функции ЖКТ, интенсивность метаболизма в печени (так называемый эффект первичного пассажа), взаимодействие с другими лекарственными средствами. Абсорбируется, главным образом, неионизированная фракция препарата, поэтому в кислой среде лучше всасываются лекарственные средства-кислоты, а в щелочной - лекарственные средства-основания.
Первичный пассаж
Первичный пассаж, или пресистемный метаболизм, - биотрансформация лекарственного средства в результате поступления в печень через портальный кровоток после всасывания в желудке или кишечнике. Высокая степень пресистем- ного метаболизма характерна для антагонистов кальция, |3-адреноблокаторов, нитратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловой кислоты, изопротеренола1", папаверина, пентазоцина", пентоксифиллина.
Препарат из сосудов полости рта поступает в верхнюю полую вену, поэтому сублингвальное и буккальное введение лекарственного средства исключает эффект первичного пассажа, поскольку действующее вещество в этом случае минует печень. Венозная кровь из прямой кишки поступает в нижнюю полую вену, также минуя печень. Следовательно, при ректальном введении биодоступность препарата выше, чем при пероральном введении. Основной недостаток ректального пути введения (кроме дискомфорта и раздражения) - индивидуальные колебания скорости и степени всасывания.
Парентеральный путь
Парентеральные пути введения, при которых лекарственное средство минует пищеварительный тракт, включают чрескожный; подкожный; внутривенный; внутриартериальный; интратекальный; перидуральный; местный (внутрибрю- шинный, внутриплевральный, в полость абсцесса, субконъюнктивальный, интра- назальный и т.д.).
Чрескожный путь введения редко применяют для получения системного действия лекарственного средства. Иногда с этой целью назначают специальные трансдермальные формы, регулирующие всасывание препарата. Таким способом, в частности, назначают нитроглицерин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), наркотические анальгетики. Очень широко в анестезиологиче-ской практике известны мази, содержащие местные анестетики, но не для систем-ного, а для местного применения.
При подкожном и внутримышечном введении скорость всасывания лекарственных средств будет зависеть, главным образом, от васкуляризации тканей и водорастворимости применяемого препарата.
При внутривенном или внутриартериальном введении этап всасывания исключается из фармакокинетического процесса, лекарственное средство полностью и непосредственно поступает в кровоток. При ингаляционном пути введения (ингаляционные анестетики) попадание "екарственного средства в кровоток будет зависеть от трех основных факторов: его Епыхаемой (ингалируемой) концентрации, альвеолярной вентиляции и интенсивности поглощения (потребления) анестетика в крови. Существует эффект первого прохождения лекарственного средства через легкие, заключающийся в захвате -ипофильных аминов-оснований (лидокаин, пропранолол, фентанил) легочной тканью. Этот эффект может влиять на пиковую концентрацию препарата в артериальной крови. Легкие способны впоследствии высвобождать связанные препараты в системный кровоток.
Факторы, влияющие на абсорбцию ингаляционных анестетиков:
о- факторы, связанные с наркозным аппаратом, - подаваемая концентрация анестетика, мертвое пространство аппарата, растворимость препарата в конструкциях наркозного аппарата (растворимость в пластических материалах и резине);
альвеолярная концентрация;
о факторы, определяющие поступление анестетика в кровь, - сердечный выброс и системный кровоток, растворимость анестетика в крови, альвеолярный кровоток и вентиляция (вентиляционно-перфузионное отношение), потребление анестетика тканями (градиент концентрации анестетика в альвеолярном газе и венозной крови).
Основные механизмы всасывания (абсорбции) лекарственных средств:
пассивная диффузия, характерная для липофильных лекарственных средств;
о активный транспорт, специфичен для некоторых лекарственных средств и
соединений: аминокислот, Сахаров, витаминов, метилдопы;
о фильтрация, характерная для водорастворимых лекарственных средств с низкой молекулярной массой; играет незначительную роль в абсорбционных процессах;
пиноцитоз, способный обеспечить абсорбцию лишь некоторых макромоле- кулярных соединений.
Показатели абсорбции:
полнота всасывания - количество (%) всасываемого вещества;
время достижения максимальной концентрации (Тш|х);
константа скорости абсорбции (Ка), характеризующая скорость поступления лекарственного средства в кровь из места введения;
период полуабсорбции (Т, величине T 1 / 2 -Css и обратно пропорциональна объему распределения:

где t - интервал времени.

4.2. КОНТРОЛЬ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Представление о фармакокинетических параметрах ЛС позволяет предсказать концентрацию ЛС в плазме в любой момент времени, но в ряде случаев полученные расчеты могут оказаться неточными. Например, больной неаккуратно принимал назначенное ЛС (пропуски приема, ошибки в дозах) или существуют факторы, влияющие на концентрацию ЛС, значение которых не поддается математическому моделированию (одновременный прием нескольких препаратов, различные заболевания, способные изменять показатели фармакокинетики). Из-за этого часто приходится прибегать к экспериментальному исследованию концентрации ЛС в крови.

Необходимость экспериментальных исследований также возникает при внедрении в клиническую практику новых ЛС или их форм, а также при исследовании биоэквивалентности препаратов различных производителей.

В клинической практике к измерению концентрации ЛС прибегают только в некоторых случаях.

Когда концентрация в плазме четко коррелирует с клиническим эффектом ЛС, но его эффективность трудно оценить клинически. Например, если препарат назначен для профилактики редких проявлений заболевания (эпилептический припадок или пароксизм аритмии). При этом более целесообразно однократно оценить уровень концентрации ЛС, чем ожидать клинического эффекта или неудачи лечения неопределенно

долгое время. Иногда оценка клинического эффекта может быть затруднена из-за неадекватного контакта с больным.

Когда трудно отличить клиническое и нежелательное действие одного и того же препарата. Например, дигоксин, назначенный для профилактики аритмий, при превышении терапевтической концентрации сам способен вызвать у больного аритмию. В этом случае тактика дальнейшего лечения (отмена дигоксина или увеличение его дозы для достижения большего противоаритмиче-ского эффекта) полностью зависит от концентрации препарата в крови.

При наличии у препарата потенциально опасных побочных эффектов (аминогликозиды, цитостатики).

При отравлениях и передозировке ЛС (для оценки тяжести и выбора тактики лечения).

При нарушениях, связанных с метаболизмом или элиминацией ЛС [печеночная или хроническая почечная недостаточность

(ХПН)].

Необходимость в исследовании концентрации ЛС отсутствует в следующих ситуациях:

В тех случаях, когда ЛС представляется вполне безопасным и обладает большим терапевтическим диапазоном;

Если эффект ЛС легко поддается клинической оценке;

Если эффект ЛС мало зависит от концентрации и /или продолжается длительное время после того, как препарат полностью выводится из плазмы [гормональные препараты, некоторые средства, используемые для лечения рака, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и ацетилхолинэстеразы];

Если действие ЛС происходит путем образования активных метаболитов;

У ЛС, для действия которых более важна их тканевая концентрация (некоторые антибактериальные препараты).

В настоящее время существует возможность оценить эффективность лечения исходя из концентрации ЛС в моче (антибактериальные препараты при мочевой инфекции), мокроте, а также определить концентрацию ЛС непосредственно в тканях и органах человека радионуклидными методами. Однако эти способы исследования фармакокинетики используют только в научных исследованиях и пока не вводят в клиническую практику.

4.3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ,

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

Общая скорость всасывания зависит от морфологической структуры органа, в который вводят ЛС, и прежде всего от величины абсорбирующей поверхности. Наибольшую абсорбирующую поверхность имеет ЖКТ благодаря ворсинкам (около 120 м 2), несколько меньшую - легкие (70-100 м 2). Кожа имеет малую абсорбирующую поверхность (в среднем 1,73 м 2), кроме того, всасывание ЛС через кожу затруднено из-за особенностей ее анатомического строения.

Для большинства препаратов проникновение в область рецепторов связано с прохождением нескольких барьеров:

Слизистую оболочку кишечника (или полости рта при сублинг-вальном приеме), эпителий кожи (при наружном применении препарата), эпителий бронхов (при ингаляциях);

Стенку капилляров 1 ;

Специфические капиллярные барьеры 2:

Между системным кровотоком и системой кровоснабжения головного мозга (гематоэнцефалический барьер);

Между организмом матери и плода (плацента 3).

Некоторые препараты взаимодействуют со своими рецепторами на поверхности клеток, другие должны преодолеть клеточную мембрану (глюкокортикоиды), мембрану ядра (фторхинолоны) или мембраны клеточных органелл (макролиды).

Состояние сердечно-сосудистой системы - определяющий фактор в распределении ЛС. Так, при шоке или сердечной недостаточности кровоснабжение большинства органов уменьшается, что ведет

1 Капилляры - мельчайшие кровеносные сосуды, через которые главным образом и происходят обмен веществ и поступление ЛС в ткани и органы человека. Препараты попадают в системный кровоток через капиллярную сеть кишечника, бронхов (ингаляционный путь введения), полости рта (при сублингвальном применении), кожи (трансдермальный путь введения) и подкожной жировой клетчатки (внутримышечный путь введения). Для достижения органа-мишени ЛС должно вновь преодолеть стенку капилляра.

2 Эти барьеры образованы двойной системой капилляров, например кровь, поступающая в головной мозг, распределяется по капиллярам, из которых кислород и питательные вещества не поступают напрямую к клеткам, а адсорбируются в другую (внутреннюю) капиллярную систему.

3 Со способностью ЛС проникать через плаценту связано, как правило, нежелательное действие препаратов на плод.

к снижению почечного и печеночного клиренса ЛС. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет возрастать.

ЛС способны преодолевать клеточные оболочки, не нарушая их целостности, с помощью ряда механизмов.

Диффузия - пассивный транспорт ЛС в ткани под воздействием градиента концентраций. Скорость диффузии всегда пропорциональна разнице между концентрациями ЛС снаружи и внутри клетки и подчиняется законам кинетики первого порядка. Процесс диффузии не требует энергетических затрат. Однако преодолеть клеточные оболочки, состоящие из гидрофобных липидов, способны только жирорастворимые ЛС.

Фильтрация позволяет ЛС поступать в организм через особые водные каналы в эпителиальных оболочках. Путем фильтрации в организм поступают только некоторые водорастворимые ЛС.

Активный транспорт - перемещение некоторых ЛС в организме независимо от градиента концентраций (при этом используется энергия АТФ). Активный транспорт может происходить быстрее, чем диффузия, но это потенциально насыщаемый механизм: молекулы сходного химического строения конкурируют между собой за ограниченное число молекул-переносчиков. С использованием этого механизма в организм поступают только те ЛС, которые по химическому строению близки к естественным веществам (препараты железа, фторурацил).

Для абсорбции и транспорта ЛС в организме имеют значение растворимость, химическая структура и молекулярная масса ЛС. Переход препарата через клеточную оболочку определяется в первую очередь его растворимостью в липидах. Растворимость в жирах - свойство всей молекулы в целом, хотя ионизация молекулы ЛС способна уменьшать ее липофильность. Растворимость в воде увеличивается при наличии в ЛС спиртовой группы (-ОН), амидной группы (-CO-NH 2), карбоксильной группы (-СООН), конъюгатов с глюкуроновым радикалом и конъюгатов с сульфатным радикалом. Растворимость в липидах увеличивается при наличии в молекуле ЛС бензольного кольца, стероидного ядра, галогеновых групп (-Вг, -С1, -F). Способность молекулы к ионизации характеризуется константой ионизации (Ка), которую выражают в виде отрицательного логарифма (рКа). При рН раствора, равном рКа, 50% вещества находится в ионизированном состоянии.

Особенности выведения ЛС также могут быть связаны со степенью ионизации: рН мочи может варьировать в значительных пределах

(от 4,6 до 8,2), обратное всасывание ЛС из первичной мочи 1 в значительной степени зависит от ее рН. В частности, ацетилсалициловая кислота становится более ионизированной при щелочном рН мочи и в этом случае почти не подвергается реабсорбции. Это обстоятельство используют при лечении передозировки салицилатами: в этом случае назначают ЛС, увеличивающие рН мочи, что способствует более быстрому выделению салицилатов.

Некоторые ЛС (например, дигоксин и хлорамфеникол) вообще не имеют ионизируемых групп, и их транспорт не зависит от рН среды, другие (гепарин натрия) обладают химической структурой с настолько выраженной ионизацией, что остаются ионизированными практически при любых значениях рН. Некоторые патологические состояния способны изменять внутреннюю среду организма, например среда в полостях абсцессов кислая, что может повлиять на эффективность антибактериальных препаратов с высокой гидро-фильностью.

4.4. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Стремление влиять на параметры кинетики препаратов отразилось в многообразии путей введения ЛС. Применяя различные пути введения, можно:

Обеспечить разную скорость развития эффекта и его различную продолжительность у одного и того же ЛС;

Значительно увеличить концентрацию ЛС в органе-мишени (например, при применении бронхорасширяющих препаратов в ингаляциях);

Увеличить системную концентрацию ЛС при внутривенном введении или ректальном применении по сравнению с приемом внутрь (для ЛС с эффектом первого прохождения через печень);

Уменьшить выраженность НЛР (наружное применение глю-кокортикоидов, парентеральное введение ЛС, раздражающих слизистую оболочку желудка).

1 В структурной единице почек - нефроне - первоначально образуется большое количество так называемой первичной мочи (до 150 л/сут), состав которой (за исключением белков) близок к составу плазмы крови. Большая часть этой жидкости с растворенными в ней веществами подвергается обратному всасыванию (реабсорбция) в канальцах нефрона.

Энтеральное введение ЛС. К энтеральному пути введения ЛС относится прием препаратов внутрь, буккальный и ректальный путь введения. При этом объем и скорость всасывания ЛС из ЖКТ зависит, с одной стороны, от физико-химических свойств препаратов (водо- и жирорастворимости, константы диссоциации, молекулярной массы), особенностей лекарственной формы (препараты с медленным высвобождением), а с другой - от функционального состояния ЖКТ (рН и присутствия пищеварительных ферментов в просвете кишечника, скорости перемещения пищи, кровотока в стенке кишечника). Кроме того, некоторым ЛС свойствен метаболизм в стенке кишечника или под действием кишечной микрофлоры. Некоторые ЛС при одновременном назначении могут взаимодействовать в ЖКТ между собой (инактивация одного ЛС другим или конкуренция за всасывание).

Прием препаратов внутрь. Преимущества этого пути введения заключаются в простоте и удобстве для пациента. Обычно антибактериальные препараты рекомендуют принимать до еды (абсорбция многих из них зависит от пищи), гипогликемические средства назначают до еды или во время еды, препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС), - после еды.

Недостатки приема ЛС внутрь:

Абсорбция многих ЛС зависит от приема пищи, функционального состояния ЖКТ и множества других факторов, которые на практике с трудом поддаются учету;

Не все ЛС способны хорошо всасываться в ЖКТ;

Некоторые ЛС (препараты инсулина, антибактериальные препараты пенициллинового ряда) разрушаются в желудке;

Часть ЛС оказывает нежелательные действия на ЖКТ - вызывают изъязвления (НПВС, доксициклин, калия хлорид) или отрицательно влияют на моторику желудка и кишечника (некоторые антациды);

Наконец, ЛС нельзя назначать внутрь больным в бессознательном состоянии и пациентам с нарушением глотания.

На абсорбцию (всасывание) ЛС при приеме внутрь влияют следующие факторы.

Моторика ЖКТ, от которой зависит продолжительность пребывания ЛС в его различных отделах. Так, у пациентов с мигренью моторика желудка замедлена, его опорожнение наступает позже, чем в норме. В результате этого при приеме НПВС у этих больных снижается абсорбция, а эффекты НПВС становятся отсроченными.

Эту проблему можно преодолеть, если одновременно с НПВС назначить средство, повышающее моторику желудка, - метоклопрамид.

Кислотность в желудке способна изменяться в довольно широких пределах, влияя на абсорбцию ЛС. Например, слабые органические основания (эритромицин, хинидин, теофиллин) в кислой среде подвергаются ионизации, препятствующей их всасыванию. Такие ЛС лучше принимать натощак и /или запивать слабощелочными растворами.

У больных с высокой кислотностью желудочного сока замедляется опорожнение желудка, что также влияет на всасывание препаратов. В этом случае перед приемом ЛС можно назначать вещества, нейтрализующие избыточную кислотность (молоко, минеральные воды). При антацидном (сниженная кислотность) состоянии опорожнение желудка наступает быстро и ЛС быстрее поступают в тонкую кишку.

Ферменты в просвете кишечника. В кишечнике находится большое количество ферментов с высокой липолитической и протеолити-ческой активностью. Ряд ЛС белковой и полипептидной природы, гормональные препараты (десмопрессин, кортикотропин, инсулины, прогестерон, тестостерон) в этих условиях почти полностью дезактивируются. Компоненты желчи способствуют растворению липофиль-ных препаратов, а также растворяют оболочки таблеток и капсул с кишечно-растворимым покрытием.

Пища. При одновременном приеме пищи и ЛС адсорбция препаратов может замедляться или ускоряться. Например, яйца уменьшают всасывание железа; молоко, богатое ионами кальция, инактивиру-ет тетрациклин и фторхинолоны, образуя с их молекулами хелат-ные комплексы. Абсорбция изониазида, леводопы и эритромицина уменьшается независимо от характера пищи. При приеме синтетических пенициллинов после еды их всасывание замедляется, а всасывание пропранолола, метопролола и гидралазина, напротив, ускоряется (но абсорбция и биодоступность остаются прежними). Всасывание гризеофульвина увеличивается в несколько раз при приеме жирной пищи.

Некоторые ЛС, особенно при длительном применении, могут нарушать всасывание ряда ингредиентов пищи и в итоге вызывать различные патологические состояния. Так, гормональные оральные контрацептивы нарушают всасывание фолиевой и аскорбиновой кислот, рибофлавина, антикоагулянты непрямого действия подавляют

всасывание витамина К, слабительные средства - всасывание жирорастворимых витаминов и т.д.

Лекарственная форма. Скорость и полнота всасывания ЛС в ЖКТ зависят также от лекарственной формы. Лучше всего всасываются растворы, затем следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки в оболочке и, наконец, лекарственные формы с замедленным высвобождением. ЛС любой формы лучше всасывается, если его принимают через 2-3 ч после еды и запивают 200-250 мл воды.

Иногда внутрь назначают ЛС, которые почти не всасываются в ЖКТ (аминогликозидные антибиотики, противогельминтные ЛС). Это позволяет лечить некоторые заболевания кишечника, избегая нежелательных системных эффектов препаратов.

Буккальное применение ЛС. Слизистая оболочка рта активно кровос-набжается, и при применении препаратов буккально (или сублинг-вально) действие ЛС начинается быстро. При таком пути введения препарат не вступает во взаимодействие с желудочным соком, скорость всасывания не зависит от приема пищи или одновременного назначения других ЛС, кроме того, препараты, всасывающиеся в полости рта, не подвержены пресистемному метаболизму 1 .

Спектр ЛС, применяемых буккально, невелик и включает в себя нитроглицерин и изосорбида динитрат (при стенокардии), нифеди-пин, каптоприл и клофелин (при гипертоническом кризе) и эрго-тамин (при мигрени). Действие препарата можно прервать в любой момент.

Ректальное назначение ЛС. Кровь от нижних отделов прямой кишки также поступает в системный кровоток, минуя печень. Этот путь введения используют для препаратов с высоким пресистемным метаболизмом. Кроме того, ректально назначают некоторые ЛС, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС). К ректальному введению препаратов прибегают при рвоте, морской болезни, у детей грудного возраста. Дозы ЛС при ректальном применении, как правило, равны (или незначительно превосходят) дозы для приема внутрь. Ректально также назначают ЛС для местного лечения (при заболеваниях прямой кишки).

1 Кровь, оттекающая от желудка и кишечника (исключая прямую кишку), собирается в воротную вену, в результате чего весь объем ЛС, принятого внутрь, первоначально проходит через печень, где может подвергнуться пресистемному (до поступления в системный кровоток) метаболизму. Из-за этого ЛС с преимущественным метаболизмом в печени не следует назначать внутрь. От слизистой оболочки рта кровь, минуя печень, поступает сразу в системный кровоток (через верхнюю полую вену).

Недостатки этого пути введения заключаются в неприятных для пациента психологических моментах, кроме того, всасывание может замедляться, если прямая кишка содержит каловые массы.

Парентеральное введение ЛС. К парентеральному пути введения ЛС относят внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное введение препаратов, кроме того, ингаляционное, эндотрахеальное введение, местное применение ЛС и трансдермальные системы.

Внутрисосудистое (обычно внутривенное) введение ЛС обеспечивает быстрое поступление ЛС в кровь, быстрое создание высокой системной концентрации и возможность управлять ей. Таким путем можно назначать ЛС, разрушающиеся в ЖКТ (пенициллины, инсулины), раздражающие ЖКТ или не всасывающиеся в нем (аминогликозид-ные антибиотики). Внутрисосудисто вводят большинство препаратов для лечения неотложных состояний. К недостаткам этого пути введения относят технические сложности сосудистого доступа, риск развития инфекции в месте инъекций, быстрое нарастание концентрации препарата, тромбозы вен в месте введения ЛС (эритромицин) и болевые ощущения (калия хлорид).

Препараты с длительным периодом элиминации вводят струй-но (болюсно), с коротким периодом полуэлиминации (лидокаин, окситоцин) - в виде длительных инфузий. Некоторые ЛС способны адсорбироваться на стенках систем для переливания (инсулин).

Внутримышечное введение. При внутримышечном введении всасывание препарата в кровь занимает около 10-30 мин. Принципиальных преимуществ этот путь введения ЛС не имеет. Следует помнить о риске развития местных осложнений (абсцессы), особенно при использовании концентрированных растворов препаратов.

Подкожно вводят препараты инсулина и гепарин натрия. После соответствующего обучения больной может делать инъекции самостоятельно. Повторные инъекции инсулинов вызывают атрофию жировой ткани в месте введения, что сказывается на скорости всасывания ЛС.

Ингаляционно назначают препараты для лечения заболеваний легких и бронхов. Ингаляционный путь обеспечивает быстрое начало действия этих ЛС и их высокую концентрацию в области рецепторов. Биодоступность большинства ЛС при этом способе введения не превышает 15-40% (из-за всасывания ЛС в полости рта и со слизистой оболочки крупных бронхов). Это обстоятельство позволяет ослабить нежелательные системные эффекты бронхолитиков и глюкокорти-коидов.

Эндотрахеально ЛС назначают в реанимационной практике. Ряд ЛС (эпинефрин, атропин, налоксон) можно вводить больному в критическом состоянии через интубационную трубку, не дожидаясь создания внутрисосудистого доступа. Эти ЛС хорошо и очень быстро всасываются в трахее, а эндотрахеальное введение не уступает по скорости развития эффекта внутривенному.

Кроме вышеперечисленных способов введения, иногда ЛС назначают местно (при лечении кожных, глазных, гинекологических заболеваний). Некоторые ЛС (нитраты, препараты для лечения морской болезни, половые гормоны) выпускают в виде пластырей с медленным трансдермальным высвобождением действующего вещества.

4.5. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В ОРГАНИЗМЕ

ЛС циркулируют в плазме крови частично в свободном виде, а частично в связанном с транспортными белками 1 . При этом фармакологически активна только фракция, не связанная с белками. Свободная и связанная фракции находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро (Т 1 / 2 связи ЛС с молекулой альбумина составляет около 20 мс) переходят из одной фракции в другую.

Основной белок плазмы крови, связывающий ЛС (главным образом со свойствами кислот), - альбумин. Он обладает отрицательным зарядом. Альбумина в плазме настолько много, что полное насыщение каким-либо ЛС всех молекул альбумина происходит очень редко. Например, для насыщения всех белковых связей феноксиметилпе-нициллином этот препарат нужно вводить в чрезвычайно высоких дозах - 50-100 млн ЕД/сут 2 . Насыщение связи с альбумином может быть актуальным при применении клофибрата® и дизопирамида®.

Помимо альбумина, за связь с ЛС отвечают липопротеины и а 1 -кис-лый гликопротеин (с этими переносчиками связываются ЛС, имеющие свойства оснований). Концентрация гликопротеина увеличивается при стрессе, ИМ и некоторых других заболеваниях. Некоторые ЛС связываются с поверхностью эритроцитов и других форменных элементов крови (хинидин, аминазин).

1 Транспортные белки плазмы переносят кортизон, дигоксин, железо, медь и многие другие вещества.

2 Стандартная доза феноксиметилпенициллина при лечении тяжелых инфекций не превышает 12 млн ЕД.

Функцию связывающих веществ могут выполнять практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще больше. ЛС могут связываться с одним или несколькими белками. Например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на 38% - с различными липопротеинами и на 8% - с другими белками сыворотки крови. Обычно, когда идет речь о связывании ЛС с белками плазмы, имеется в виду суммарная связь данного вещества с белками и другими фракциями сыворотки.

Ряд тканевых структур также активно связывает определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань - тетрациклины и т.д.

Чаще всего белок выполняет функцию депо и участвует в регуляции баланса между связанным препаратом и его активной формой. Каждая удаленная из циркуляции (связь с рецептором, выведение из организма) молекула активного препарата возмещается путем диссоциации очередного белкового комплекса. Однако если сродство препарата к белкам и жирам тканей выше, чем к белкам плазмы, то его концентрация в плазме низкая, а в тканях высокая. В частности, некоторые антибактериальные препараты накапливаются в тканях в большей (5-10 раз и более) концентрации, чем в плазме (макролиды, фторхи-нолоны). Многие НПВС (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, и уже через 12 ч после введения они практически отсутствуют в плазме крови, а их концентрация в ткани сустава остается на высоком уровне.

Связывание ЛС с белками крови может изменяться при нарушении функций почек, печеночной недостаточности, некоторых формах анемии и при снижении концентрации альбумина в плазме.

4.6. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЛС, как и другие чужеродные вещества, независимо от своей структуры могут подвергаться биотрансформации. Биологическая цель этого процесса заключается в создании субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала), или в ускорении выведения этих веществ из организма.

Биотрансформация происходит под воздействием нескольких ферментных систем, локализованных как в межклеточном пространстве, так и внутри клеток. Наиболее активно эти процессы проходят

в печени, стенке кишечника, плазме крови и в области рецепторов (например, удаление избытка медиатора из синаптической щели).

Все процессы метаболизма в организме человека подразделяются на две фазы. Реакции I фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, II фазы - синтетические.

Метаболизм I фазы включает в себя изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза. Метаболизму I фазы подвергается этанол (окисляется до ацетальдегида), лидокаин (гидролизируется до моноэтилглицилксилидида и глицилксилиди-да) и большинство других ЛС. Реакции окисления при метаболизме I фазы подразделяют на реакции, катализируемые ферментами эндо-плазматической сети (микросомальные ферменты), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикро-сомальные).

Метаболизм II фазы включает в себя связывание молекул ЛС - сульфатирование, глюкуронидацию, метилирование или ацетили-рование. Часть ЛС подвергается метаболизму II фазы сразу, другие препараты предварительно проходят через реакции I фазы. Конечные продукты реакций II фазы лучше растворимы в воде и благодаря этому легче выводятся из организма.

Продукты реакций I фазы имеют различную активность: чаще всего метаболиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом. Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС: так, кодеин в организме человека трансформируется до морфина. Процессы биотрансформации могут приводить к образованию токсичных веществ (метаболиты изониазида, лидокаина, метронидазола и нитрофуранов) или метаболитов с противоположными фармакологическими эффектами, например метаболиты неселективных Р 2 -адреномиметиков обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В противоположность этому метаболит фенацетина® парацетамол не оказывает присущего фенацетину® токсического действия на почки и постепенно заменил его в клинической практике.

Если ЛС имеет более активные метаболиты, они постепенно вытесняют предыдущие препараты из употребления. Примеры ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, - оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и про-лекарства, которые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе биотрансформации превращаются в актив-

ные метаболиты. Например, леводопа, проникая через гематоэн-цефалический барьер, превращается в мозгу человека в активный метаболит допамин. Благодаря этому удается избежать нежелательных эффектов допамина, которые наблюдаются при его системном применении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в ЖКТ (талампициллин* 3).

На биотрансформацию ЛС в организме влияют возраст, пол, характер питания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды. Поскольку метаболизм ЛС происходит преимущественно в печени, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведения возрастает.

Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются действию неспецифических ферментов кишечного сока (феноксиметилпенициллин, аминазин). Биотрансформация мето-трексата, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тирамин ®) частично метаболизируются моноаминоксидазой, а хлор-промазин сульфатируется в кишечной стенке. Эти реакции проходят также и в легких (при ингаляционном введении), и в печени (при приеме внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбитала, фенитоина, прокаинамида, теофиллина, толбу-тамида, варфарина, промежуточную - ацетилсалициловой кислоты, кодеина, хинидина, высокую - пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола ® , нитроглицерина, эрготамина. Если в результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей фармакологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее парентеральное введение такого препарата. Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом - нитроглицерин, который высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном введении, однако при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое действие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает прием внутрь гепарина натрия или препаратов инсулина.

Микросомальное окисление. Большое значение в реакциях биотрансформации I фазы имеют два микросомальных фермента: НАДФ-Н-цитохром С-редуктаза и цитохром Р-450. Существует более 50 изоферментов цитохрома Р-450, сходных по физико-химическим и каталитическим свойствам. Большая часть цитохрома Р-450 в организме человека содержится в клетках печени. Различные ЛС подвергаются биотрансформации с участием различных изоферментов цитохрома Р-450 (подробнее см. на компакт-диске в табл. 4-1).

Активность ферментов микросомального окисления может изменяться под воздействием некоторых ЛС - индукторов и ингибиторов микросомального окисления (подробнее см. на компакт-диске). Это обстоятельство следует учитывать при одновременном назначении нескольких ЛС. Иногда происходит полное насыщение определенного изофермента цитохрома Р-450, что влияет на фармакокинетику препарата.

Цитохром Р-450 способен биотрансформировать практически все известные человеку химические соединения и связывать молекулярный кислород. В результате реакций биотрансформации, как правило, образуются неактивные или малоактивные метаболиты, быстро выводящиеся из организма.

Курение способствует индукции ферментов системы цитохро-ма Р-450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием изофермента CYP1A2 (подробнее см. на компакт-диске). Влияние табачного дыма на активность гепато-цитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена. У лиц пожилого возраста и детей до 6 мес активность микросомальных ферментов также может быть снижена.

При высоком содержании в пище белков и интенсивной физической нагрузке метаболизм ускоряется.

4.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ИЗ ОРГАНИЗМА

ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени - легкими, а также с грудным молоком, через потовые железы, печень (с желчью выводятся хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин) и слюнные железы.

Выведение ЛС почками происходит посредством следующих механизмов.

Клубочковая фильтрация (в клубочках нефронов 1 каждую минуту фильтруется из крови около 120 мл жидкости, содержащей ионы, продукты метаболизма и ЛС). Преимущественно путем клубочко-вой фильтрации из организма удаляются дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяют по величине клиренса креатинина. Клиренс препаратов, выводящихся из организма только путем клубочко-вой фильтрации, равен произведению СКФ на долю препарата, которая находится в плазме в несвязанном виде (f): С 1 = f-СКФ.

Пассивная реабсорбция в канальцах. Из клубочков первичная моча попадает в канальцы нефрона, где часть жидкости и растворенных в ней веществ может всасываться обратно в кровь. При этом клиренс ЛС меньше СКФ: С 1 < f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Активная секреция в почечных канальцах (например, фенокси-метилпенициллин). При этом клиренс ЛС всегда больше СКФ: С 1 >f ? СКФ.

Нефрон - структурная единица почек, в которой происходит образование мочи.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

Фармакокинетика изучает движение лекарственных средств по организму человека, а именно пути введения лекарственных средств, их всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформацию) и выделение из организма.

Многие фармакологические средства предназначаются для лечебно-профилактических целей, а поэтому их называют лекарствами. Однако если неправильно ввести ЛП(или неправильно рассчитать дозу), то он превратится в яд. Например дозы МОРФИНА, которые у ребенка старшего возраста вызывают лечебный эффект, оказывают на грудных детей смертельное действие, так как грудные дети очень чувствительны к морфину. Антибиотик левомицетин, которые люди покупают от поноса, у угрудных детей может вызвать летальный исход, т.к. обладает высокой токсичность.

Название фармакология происходит от греческих слов PHARMACON (лекарство, активное начало) и LOGOS (слово, учение).

Фармакология изучает ЛС, применяемые в медицине для лечения, профилактики и диагностики различных заболеваний или патологических процессов.

Зачем изучаете фармакологию.

Средства защиты кожи.

Общевойсковой защитный комплект.

Состоит из рубахи с капюшоном, брюк, чулок, перчаток. Масса комплекта 5 кг. Обычно используется при ведении радиационной химической и бактериологической разведки, а также для защиты личного состава в условиях химической и бактериологической атаки.

Бытовая одежда .

Резиновые сапоги, спортивный костюм, плащ, спортивная шапочка, шарф, и кожаные перчатки. Используется при любых выбросах.

Затем, что ваша будущая профессия связанна с медициной. Вы будите работать с врачами, для этого должны знать мед. терминологию, чтобы понять о чём говорит врач и, что он хочет от вас.

Фармакология – это наука о взаимодействии лекарственных средств с живыми организмами и о путях изыскания новых лекарственных средств.

По определению ВОЗ ЛЕКАРСТВЕННЫМ является любое вещ-во или продукт, используемый для лечения человека. Например: лекарственным мы можем назвать только то растение, которое используется для лечения.

Как медицинская дисциплина фармакология тесно связана с другими дисциплинами (фарм. химией, анатомией, патологией, микробиологией, основами сестринского дела). А на следующий год понадобится для изучения терапии, педиатрии, хирургии и др.

Основными задачами фармакологии является изучение ЛП, их побочных действий, противопоказаний, особенностей применения у различных групп населения, правильность разведения ЛП для инъекций.

Фармакология развивается стремительными темпами. Ежегодно исследуются тысяча химических соединений. Из них в клинической практике используются лишь десятки новых высоко активных лекарственных препаратов. С каждым годом уточняются механизмы действия уже известных средств, расширяются или суживаются показания и противопоказания для их применения.

Фармакология представляет собой один из самых сложных предметов медицины. Её сложно изучать как в высших, так и в средних учебных заведениях. Однако сейчас уже получение медицинского образования немыслимо без знаний основ фармакологии. Для её успешного изучения необходимо будет приложить максимум усилий.

К настоящему моменту известны уже данные о более 10000 лекарственных препаратов.

Фармакология имеет 2 раздела - это фармакокинетика , фармакодинамика.

Фармакодинамика – изучает механизм действия лекарственных средств, т.е. каким образом действует то или иное вещ-во на организм человека.

Виды действия лекарственных веществ:

1. Основное (главное) – действие, благодаря которому достигается лечебный эффект . Например: таблетки пенталгин-Н, имеют основной фармакологический эффект или основное действие - обезболивающие – это основное действие по которому назначают ЛП.

2. Побочное – нежелательные, иногда опасные, эффекты, возникающие в организме при применении ЛП. В справочники ЛП или в анатации по применению ЛП указаны побочные эффекты. Как они выявляются? Берётся группа из 1000 добровольцев. В течении определённого времени они принимают испытуемый ЛП. Если за это время хотя бы у одного будет аллергическая реакция, то в побочный пишут аллергическая реакция и т.д. В нашем примере побочный эффект у пенталгина- Н:

при длительном приеме нарушение функции почек и печени, поэтому противопоказание – почечная или печеночная недостаточность.

побочное действие – нарушение системы крови (лейкопения и т. д.), противопоказание – заболевание крови.

3. Местное – действие, проявляющееся на месте применения препарата при непосредственном контакте с тканями организма. Например: синяк намазать рассасывающей мазью.

4. Резорбтивное или общее – действие, не на конкретный орган, а на весь организм. Пример анальгин.

5. Прямое – действие, проявляющееся при непосредственном взаимодействии лекарственного вещества с определенным органом, приводящее к изменению его функций. Например укол в сустав.

6. Косвенное – действие, развивающееся вторично, вследствие реализации прямого действия. Например: супрастин- основное противоаллергическое, косвенное- сонливость. Одной из разновидностей косвенного действия является рефлекторное действие - непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие.

7. Избирательное – это когда ЛП в терапевтических дозах действует исключительно на определенный орган или выполняет данную функцию . Примером избирательного действия служит влияние сердечных гликозидов на сердечную мышцу, алкалоидов спорыньи - на мышцы матки, адреналина - на адренорецепторы, атропина - на М-холинорецепторы. Но-шпа- на гладкую мускулатуру. Мезим- на поджелудочную железу.

8. Обратимое – временное действие, которое прекращается после выведения или разрушения лекарственного вещества. Обезболивающее действует 3-6ч.

9. Необратимое – действие, сохраняющееся даже после выведения лекарственного вещества . Терафлекс, после 6 месяцев приёма, продолжительность действия сохраняется ещё в течение 3 месяцев после отмены препарата. Одни и те же лекарства могут вызывать обратимое и необратимое действия в зависимости от дозы. Примером могут служить вяжущие и прижигающие вещества, кислоты, соли тяжелых металлов, фенол. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма.

10. Угнетающее – в результате понижается функция организма ниже нормы (эфир).

11. Возбуждающее – повышается функция организма выше нормы (кофеин).

12. Тонизирующее – повышается функция организма до нормы (женьшень).

13. Успокаивающее – понижается функция организма до нормы (настойка валерианы).

Все пути введения можно разделить на две основные группы:

1. Энтеральные – через желудочно-кишечный тракт;

2. Парентеральные – минуя желудочно-кишечный тракт.

Энтеральные пути введения удобны в применении, не требуют стерильности препаратов и присутствия медперсонала, однако их невозможно использовать во многих экстренных ситуациях, а также если больной без сознания или у него неукротимая рвота. К энтеральным путям введения лекарственных средств относятся:

1. Пероральный (от лат. per os – через рот, внутрь) – самый распространенный путь введения вследствие его удобства. Однако эффект развивается медленно, т.к. скорость всасывания лекарственного вещества зависит от качества и количества содержимого желудка и кишечника, от свойств слизистой кишечника, его моторики. Также часть лекарственного вещества разрушается при прохождении через печеночный барьер и только после этого поступает в кровь. При приеме PER OS всасывание ЛС может начинаться непосредственно в ротовой полости (лучше всасываются жирорастворимые ЛС). Далее, в желудке всасывание ЛС невелико. Тонкий кишечник – основное место всасывания жиро – и водорастворимых ЛС, в толстом кишечнике – всасывание меньше. Всосавшиеся в кишечнике ЛС попадает в систему воротной вены печени, лишь потом в системное циркуляторное русло. Внутрь через рот (перорально, энтерально) вводятся лекарственные препараты в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль.

Преимущество способа: удобство и простота применения.

Недостатки: отрицательное действие на желудок (нельзя принимать людям с больным желудком, лучше принимать таблетки покрытые оболочкой).

разрушение в желудке, кишечнике, а также в печени, и, таким образом, теряют свою активность. Поэтому необходимо соблюдать рекомендации врача по их приему (после или до еды, запивать молоком или водой и т.д.).

2. Сублингвальный (от лат. sub lingua – под язык) – самый быстрый по наступлению эффекта из энтеральных путей введения, т.к. ротовая полость хорошо кровоснабжается, и лекарственное вещество попадает непосредственно в кровь, не разрушаясь пищеварительными ферментами и ферментами печени.

Преимущества: ЛП не разлагается желудочным соком, быстро попадают в системный кровоток, обеспечивая тем самым развитие нужного эффекта.

Недостатки : раздражение слизистой, чрезмерная соливация (слюноотделение), что способствует частичному проглатыванию ЛС.

3) Трансбуккальный - на слизистую оболочку десны и/или щеки. Эффективность аналогична сублингвальному введению.

4.Ректальный (от лат. per rectum – через прямую кишку) – путь, который используется при невозможности применения лекарств пероральным или сублингвальным способом или при необходимости воздействия непосредственно на прямую кишку. При этом лекарственное вещество не разрушается пищеварительными ферментами и ферментами печени, поэтому при всасывании в общий кровоток эффект развивается быстрее, чем при пероральном введении.

Преимущества: позволяет избежать раздражающего действия на желудок, а также использовать лекарства в случаях, когда затруднен или не осуществим их прием через рот (тошнота, рвота, спазм или непроходимость пищевода).

Проявление фармакологических эффектов лекарственных средств - это результат сложных процессов их взаимодействия с системами организма. С момента поступления лекарственного препарата в организм и до развития соответствующих фармакологических эффектов различают три последующих фазы или стадии.

1. Фармацевтическую - связанную с созданием лекарственных форм, наилучших с точки зрения максимального и более быстрого поступления активной субстанции во внутренние среды организма.

2. Фармакокинетическую - связанную с движением лекарственных веществ в организме, их метаболизмом и выведением.

3. Фармакодинамическую - собственно связанную уже с взаимодействием лекарственного вещества с биологическими структурами, обеспечивающими специфический фармакологический эффект.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии, изучающий движение (кинетику) лекарственных веществ во внутренних средах организма.

Основные этапы фармокинетики:

Всасывание лекарственных веществ с места их введения в организм.

Распределение лекарственных веществ и их концентрация в тканях и органах, связывание их с белками крови и тканей.

Биотрансформация лекарственных веществ в организме или их метаболизм.

Элиминация и экскреция лекарственных веществ из организма, т. е. их обезвреживание и выведение.

8.1. Всасывание лекарственных веществ

Термином «всасывание» обозначают процесс поступления лекарственного вещества из места его введения в кровь. Всасывание или абсорбция лекарственных веществ зависит от многих факторов. Это, прежде всего путь введения, растворимость лекарственного вещества, характер лекарственной формы, интенсивность кровотока в месте введения и т. д. При внутрисосудистом введении лекарств (в вену, в артерию) говорить о всасывании не приходится, т. к. лекарство вводится прямо в кровь. Однако при любом пути введения лекарство должно проникнуть через ряд биологических мембран для того, чтобы достичь своего места действия. Биологические мембраны в организме достаточно многообразны. Однако, согласно мнению А. Альберта (1989), все мембраны можно разделить на четыре типа.

Мембраны первого типа встречаются наиболее часто. Они представляют собой двойной слой фосфолипидов, по обе стороны которого располагается по одному слою белковых молекул. Толщина такой мембраны примерно 5 нм. Через мембраны первого типа транспорт веществ осуществляется путем простой диффузии. Транспорт идет без затраты энергии, за счет разницы концентраций по обе стороны мембраны. Наиболее легко через такие мембраны диффундируют вещества, хорошо растворимые в жирах. На транспорт веществ через мембраны этого типа большое влияние оказывает степень ионизации вещества: чем выше степень ионизации, тем хуже идет транспорт. Степень диссоциации того или иного вещества определяется его константой диссоциации рКа. Она равна значению РН среды, при котором 50% молекул диссоциированы.

Мембраны второго типа отличаются от мембран первого наличием в них специальных переносчиков, обеспечивающих облегченную диффузию. Для переносчиков характерна высокая специфичность. Облегченная диффузия идет без затраты энергии. Таким путем проникают: холин, многие аминокислоты, пуриновые и пирамидиновые основания и некоторые другие соединения.

Мембраны третьего типа, наиболее сложные из всех, способны переносить вещества против градиента концентрации. Эта система транспорта требует затраты энергии. Эти мембраны осуществляют транспорт ионов К + и Na + в клетках млекопитающих. Такие мембраны осуществляют всасывание и выделение ионизированных и неионизированных веществ в почечных канальцах, с помощью таких мембран происходит накопление иода в щитовидной железе. Часто эти мембраны бывают вкраплены в мембраны первого типа.

Мембраны четвертого типа отличаются от таковых первого типа наличием пор, через которые могут фильтроваться определенные вещества. Такие мембраны имеются, например, в почечных клубочках. Размеры этих пор около 3 нм. Процесс фильтрации идет без затраты энергии.

Пиноцитоз. Особым видом транспорта через мембраны является пиноцитоз. При этом происходит инвагинация (втягивание) мембраны внутрь клетки, с последующим образованием пузырька (везикулы). Этот пузырек заполнен межклеточной жидкостью с находящимися в ней молекулами; веществ, в том числе и крупными. Пузырек мигрирует по цитоплазме до противоположной стенки клетки и аналогичным механизмом содержимое кутикулы выводится в межклеточное пространство. Иногда везикула под влиянием ферментов лизосом распадается, а крупные молекулы распадаются на свои субъединицы (моносахара, аминокислоты, жирные кислоты) и используются клеткой как источник энергии. Пиноцитоз протекает с затратой энергии.

Таким образом, все виды транспорта веществ, в том числе и лекарственных, через биологические мембраны можно разделить на два вида:

пассивный транспорт;

активный транспорт.

К пассивным видам транспорта веществ через биологические мембраны относятся:

диффузия;

облегченная диффузия;

фильтрация.

Для этих видов транспорта характерно:

перемещение молекул вещества из области с относительно высокой концентрацией его в область с относительно малой концентрацией;

скорость транспорта пропорциональна градиенту концентраций по обе стороны мембраны;

транспорт прекращается, когда концентрации по обе стороны мембраны будут равны;

пассивный транспорт осуществляется без затраты энергии.

К активным видам транспорта относятся:

активный транспорт с участием белков переносчиков;

пиноцитоз.

Активный транспорт обеспечивает, прежде всего, перенос через мембраны гидрофильных полярных молекул (глюкозы, аминокислот) и ряда ионов (натрия, калия, магния, кальция). Для краткости такие системы часто называют насосами, например калий-натриевый насос.

Для активных видов транспорта веществ через мембраны характерно:

возможность переноса веществ против градиента концентраций;

активные виды транспорта идут с затратой энергии, которая получается за счет метаболизма клетки.

Основным местом всасывания лекарств при приеме внутрь является слизистая оболочка тонкого кишечника. Основным механизмом всасывания в тонком кишечнике является диффузия. Фильтрация не имеет практически значения, а активный транспорт играет незначительную роль.

Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, подвергаются метаболизму в желудочно-кишечном тракте, а затем в печени. Этот вид метаболизма носит название пресистемный метаболизм, т. е. метаболизм до попадания веществ в системный кровоток.

Показателем, характеризующим процесс всасывания, является константа скорости всасывания K вс или константа абсорбции К а. Это величина постоянная для данного препарата при данном пути введения и показывает, какая часть или до­ля вещества всасывается в единицу времени: Величина эта имеет размерность, обратную времени, и выражается в часах или минутах в минус первой степени.

Кинетика препарата в крови является одним из основных вопросов фармакокинетики, так как лекарственное действие во многих случаях зависит от концентрации препарата в кровь. Это, например, относится к химиотерапевтическим средствам. В этом случае даже можно установить минимальную терапевтическую концентрацию лекарства в крови.

Основными понятиями, характеризующими концентрацию лекарственного вещества в крови, являются:

Максимальная концентрация лекарственного препарата в крови - С макс и выражается в мкг/мл или мг/л.

Время достижения максимальной концентрации лекарственного препарата в крови Т макс - выражается в часах или минутах.

Время (период) полувыведения лекарственного препарата из крови. Эта величина обозначается как Т 50% или Т 1/2 .

Этот показатель свидетельствует с снижении максимальной концентрации лекарственного препарата в крови на 50%. Период полувыведения у различных препаратов может быть весьма различен. Например: период полувыведения новокаина = 0,1 часа, норсульфазола = 4 часам, карбамазепина = 12 - 20 часам, сульфодиметоксина = 20 - 48 часам. Всосавшись в кровь, лекарственное вещество частично находится в свободном состоянии, а частично связывается с белками, главным образом с альбуминами крови. Часть препарата, связавшаяся с белками крови, как правило, теряет свою биологическую активность. Поэтому действие лекарственных препаратов чаще всего коррелирует не с общим количеством препарата в крови, а с количеством свободного препарата. Это особенно четко проявляется для препаратов, хорошо связывающихся с белками крови. Например, хинидин связывается с белками крови на 70-80% и для него отмечена четкая зависимость между уровнем свободного препарата крови и его влиянием на электрокардиограмму. Однако для слабо связывающихся с белками лекарственных препаратов (например, новокаин, связывающийся на 15% или дигоксин - на 10%) интенсивность эффекта удовлетворительно коррелирует с общим количеством препарата. Связывание лекарств с белками крови является обратимым процессом и когда, свободная часть лекарства экскретируется, метаболизируется или захватывается тканями, то происходит диссоциация комплекса белок - лекарство и концентрация свободного препарата в крови возрастает. Обычно концентрации лекарств, которые возникают в крови при применении терапевтических доз, не вызывают насыщения белков крови. Однако такая ситуация может возникнуть при применении очень больших доз, например, при введении пенициллина десятками миллионов ЕД. Для некоторых препаратов предел насыщения белков крови может быть достаточно низок, например, вальпроевая кислота может дать насыщение белков крови при терапевтических дозах. Насыщение белков крови представляет серьезную опасность, так как при наступлении насыщения белков крови следующая доза препарата вызовет резкое повышение концентрации свободного препарата в крови, что может вызвать побочные и токсические явления.

Существуют некоторые различия связывания лекарств с белками крови в связи с видовыми, индивидуальными и возрастными различиями.

Связывание лекарственных препаратов с белками крови имеет большое значение для фармакотерапии:

1. Комплекс белок - лекарственный препарат - это депо, откуда пополняется уровень свободного препарата в крови.

2. Комплекс белок - лекарство не выводится почками путем фильтрации. Лекарственные вещества, хорошо связывающиеся с белками, более длительное время находятся в крови.

3. Связывание лекарственных препаратов с белками необходимо учитывать при комбинированной терапии. Это особенно важно, когда комбинируемые препараты имеют одни и те же места связывания в молекулах белка. В этом случае возможно вытеснение одного лекарственного препарата другим. Например, бутадион при совместном применении с антикоагулянтами непрямого действия способен вытеснять антикоагулянты из связи с белками, приводя к резкому повышению свободной фракции этих препаратов в крови, что может вызвать резкое понижение свертываемости крови. Антикоагулянты в свою очередь могут вытеснять из связи с белками крови сульфаниламиды, повышая при этом их антимикробное действие и токсичность. Одновременное назначение антимикробных и антидиабетических сульфаниламидов может привести к вытеснению из связи с белками антидиабетических сульфаниламидов и вызвать гипогликемию.

Фармакокинетика
этапы фармакокинетического
процесса
Лекция 2
курс «Фармакология»

Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в организме

другими словами:
Что происходит с лекарственным веществом в организме
или
Как организм влияем на лекарственное вещество

Этапы фармакокинетического процесса
0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы
I. Всасывание (абсорбция, лат. absorbeo – поглощать)
– процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
II. Распределение ЛВ в организме
III. Биотрансформация ЛВ (метаболизм + конъюгация)
IV. Выведение ЛВ из организма (элиминация)

Why drugs fail???

Всасывание (абсорбция)

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
Клеточная мембрана: Проницаема для многих
лекарственных молекул в зависимости от их
липофильности. Небольшие поры (8 А),
проницаемые для малых молекул (алкоголь, вода).
Стенка капилляра: Поры между клетками
больше, чем молекул лекарств, поэтому
проницаемость высокая вне зависимости от
липофильности
Гематоэнцефалический барьер: Нет пор,
скорость определяется липофильностью молекул
Плацентарный барьер: очень хорошо
проницаем для липофильных молекул

Виды трансмембранного транспорта ЛВ:

1. Пассивная диффузия
2. Облегченная диффузия
3. Активный транспорт
4. Эндоцитоз.

Пассивная диффузия

1.
Направление и скорость определяется разностью концентраций
вещества по обе стороны.
2.
Процесс идет от высокой концентрации к низкой до
термодинамического равновесия.
3.
Характерен для большинства ЛВ (слабые кислоты, основания,
органические неэлектролиты).
4.
Для успешной диффузии важно свойство ЛВ растворяться в липидах:
неионизированная форма (молекулярная, недиссоциированная) ЛВ.
Скорость диффузии определяется законом Фика:
Где: U – скорость диффузии
S – площадь поверхности, через которую проходит вещество
С – концентрация вещества.

Пассивная диффузия

Электролиты в растворе: ионизированная форма +
неионизированная форма
сл. кислота
НА ↔ Н+ + А-
(НА – молекулярная форма, А- – анион)
сл. основание КОН ↔ ОН- + К+ (КОН – молекулярная форма, К+ –
катион)
Отношение [А- ]/ [НА] зависит от рН, можно найти по уравнению
ХендерсонаХассельбальха
для сл.кислот рН = рКа + lg [А- ] / [НА ]
Правило:
Если ЛВ – сл. кислота, то при сдвиге рН в кислую сторону транспорт через биомембраны
усиливается, при сдвиге рН в щелочную сторону – ослабляется.
Если ЛВ – сл. основание, то при сдвиге рН в щелочную сторону транспорт через
биомембраны усиливается, при сдвиге рН в кислую сторону – ослабляется.

Облегченная диффузия

Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах
(пептиды, аминокислоты, витамины и др.);

2. Зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону
4. Не требует затрат энергии

Активный транспорт

Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо
растворимых в липидах (витамины, глюкоза);
1. Для этих ЛВ существуют специфические молекулы – переносчики.
2. Не зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону, независимо от градиента
концентрации
4. Требует затрат энергии

Эндоцитоз (пиноцитоз)

Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):
белки, гоормоны, жирорастворимые витамины, системы адресной
доставки ЛВ – липосомы, нанотрубки и др.
Очень важное значение при таргетированной терапии опухолей

Парацеллюлярный транспорт

Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные
промежутки.
Между эпителиальными клетками кишечника и дыхательных путей
промежутки малы (транспорт гидрофильных ЛВ невелик).
Между эндотелиальными
клетками сосудов скелетных
мышц, внутренних органов
промежутки 2 нм и более
(транспорт значителен).
В головном мозге – ГЭБ –
препятствует проникновению
гидрофильных полярных ЛВ.

Биодоступность

количество ЛВ, попавшее в системный кровоток
Как правило, биодоступность определяют для ЛВ
с энтеральными путями введения – внутрь, ректально, сублингвально
Высокая биодоступность = хорошая абсорбция +
слабый метаболизм в печени

Абсолютная биодоступность

это отношение биодоступности, определенной в виде
площади под кривой «концентрация-время» (ППК)
активного лекарственного вещества в системном
кровотоке после введения путём, иным, чем
внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно,
подкожно), к биодоступности того же самого
лекарственного вещества, достигнутой после
внутривенного введения.

Относительная биодоступность

это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой
рецептурной формой этого же лекарства, принятой за
стандарт, или введенной в организм другим путём.
Когда стандарт представляет внутривенно введенный
препарат, мы имеем дело с абсолютной
биодоступностью.

III этап. Распределение ЛВ

III этап. Распределение ЛВ

1. Связывание с белками плазмы
(альбумины, частично α- и βглобулины)
и эритроцитами за счет
электростатических сил и
водородного взаимодействия;
2. Поступление во внеклеточное
пространство;
3. Избирательное накопление в
определенных органах или
тканях.
Плазма крови
Внеклеточная
жидкость
Внутриклеточная
жидкость

Распределение ЛВ в организме

Связывание ЛВ с белками плазмы

ЛВ кислоты (напр., барбитураты)
связываются с альбуминами
ЛВ основания (напр., опиоиды, местные
анестетики) связываются с кислыми
гликопротеинами Альфа 1
Процесс связывания обратим
Места связывания неспецифичны для
разных ЛВ и они могут вытеснять друг
друга (конкурировать)

III этап. Распределение ЛВ

Связывание – в основном неспецифическое
(специфические белки: транскобаломин (B12), трансферрин (Fe), церулоплазмин
(Cu),
транспортные белки для гормонов).
В связанном состоянии находится часть молекул ЛВ (40-98%)
Молекулы ЛВ, связанные с белками, не оказывают фармакологического
действия.
Следствия:
а) Гипопротеинемия (гепатит, белковое голодание) – связывание ↓, свободная
фракция ,
эффективность , вероятность токсического действия .
б) между разными ЛВ возможна конкуренция за участки связывания с белками
плазмы,
эффективность одного из двух ЛВ , вероятность токсического действия .
Напр., сульфаниламиды вытесняют пенициллины → эффект пенициллинов ,
сульфаниламиды вытесняют антидиабетические средства →
гипергликемия
сульфаниламиды вытесняют непрямые антикоагулянты → кровотечение.

Концентрация ЛВ при распределении по организму

Цель: превращение липофильных ЛВ в гидрофильные (полярные)
вещества.
Органы биотрансформации:
Печень
Почки
Кожа
Легкие
Кишечник
Плацента

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

Печень

Гепатоцит

IV этап. Биотрансформация

В печени – 2 фазы (как правило):
1-я фаза – преконьюгации (несинтетические р-ции) – это
окислительно-восстановительные реакции с участием
системы ферментов – микросомальных оксидаз
(монооксигеназ) – обеспечивают окислительное
гидроксилирование:
R − H + НАДФH + H+
+ O2 → R − OH + НАДФ+ + H2O
В реакции участвуют цитохром Р-450 (гемопротеин),
связывающий ЛВ и O2 в
своем активном центре и НАДФН (донор электронов).

Типы реакций микросомального окисления

Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R − C6H4 − OH
Алифатическое гидроксилирование: R − СH3 → R − CH2 − OH
О-дезалкилирование:
R − О − СH3 → R − О − CH2OH → R − OH + HCHO
N-дезалкилироание:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-дезалкилирование:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Сульфоокисление:
R − S − R1
Дезаминирование:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Основные изоферменты цитохрома Р-450 (всего > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ

Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)

1.
Гидролиз с участием ферментов: эстераз, амидаз, фосфатаз – в
плазме крови и тканях (печень) с разрывом эфирных, амидных и
фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные
эфиры (аспирин, прокаин), амиды (прокаинамид), гидразиды.
2. Окислительное дезаминирование с помощью МАО (адреналин,
норадреналин).
3. Окисление спиртов с участием алкогольдегидрогеназы.
4. Окисление альдегидов с участием ксантиноксидазы.
5. Восстановление ЛВ (присоединение атома водорода или удаление атома
кислорода) может протекать с участием микросомальных (левомицетин) и
немикросомальных (хлоралгидрат) ферментов.

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз)

Результаты преконьюгации:

1. Утрата фармакологической активности и снижение
токсичности;
2. Приобретение новых свойств;
3. Неактивное вещество (пролекарство) становится активным
(эналаприл);
4. Приобретение токсичности (летальный синтез), напр.,
парацетамол окисляется в токсичный N-ацетил-парабензохинонимина (инактивируется глутатионом, дефицит
которого ведет к токсическому гепатиту).
Главный итог преконьюгации:
Липофильность ↓, полярность (гидрофильность)

Результаты преконьюгации:

С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены
морфина, не вызывающей зависимости, и как лекарство от
кашля для детей.
В 1910 году стало известно, что в результате биотрансформации
в печени героин превращается в морфин.

2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация) Процесс связывания модифицированных ЛВ с эндогенными субстратами

(присоединение к амино- , гидроксильным,
карбоксильным группам ЛВ и их метаболитов при участии трансфераз
микросом или цитозоля)
Основные реакции коньюгации:
Глюкуронирование – реакция с глюкуроновой кислотой с образованием
глюкуронидов при участии микросомального фермента – уридилдифосфатглюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент);
Сульфатная коньюгация – реакция с активной формой сульфата;
Глициновая коньюгация – реакция с глицином;
Глютатионовая коньюгация – реакция с участием глютатионтрансфераз печени.
Ацетилирование – присоединение ацетильного остатка;
Метилирование – реакция при участии донора метильной группы –
S-аденозилметионина.

Реакции конъюгации

Конъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновой
кислотой (ГК) – имеет максимальное значение;
Она происходит, когда ГК находится в активном
состоянии, т.е. связана с уридиндифосфатом;
микросомальная глюкуронилтрансфераза
взаимодействуя с этим комплексом, переносит
ГК на акцепторную молекулу.
Если акцепторная молекула присоединяет ГК по
своей фенольной, спиртовой или карбоксильной
группе, то образуется глюкуронид.
Если акцепторная молекула – амид, может
образоваться N-глюкуронид.
Сульфотрансферазы, находящиеся в цитоплазме,
переносят активированные серные кислоты
(3‘-фосфоаденин- 5‘-фосфосульфат) на спирты и
Фенолы. Продуктом является кислота.

Итог 2-ой фазы (коньюгации):

Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активных
и токсичных, которые выводятся почками или с желчью.
Особенности:
1. ЛВ-активаторы микросомального окисления (индукция синтеза Р-450)
(тестостерон, фенобарбитал) активируют метаболизм других ЛВ
2. ЛВ-ингибиторы биотрансформации (подавление транспорта электронов
(хлорид Со), повреждение мембран (тетрахлорметан), блокирование
синтеза белка (левомицетин) → эффективная концентрация →
токсический эффект.

V этап. Экскреция (выведение ЛВ и продуктов их биотрансформации) органы выделения: почки, легкие, кожа, кишечник, печень,

слюнные,
сальные, потовые, слезные, молочные железы

Экскреция ЛВ

Экскреция ЛВ

Общий вид и строение почки:
1 - общий вид левой почки человека; 2 - надпочечник; 3 - ворота почки; 4 - почечная артерия;
5 - почечная вена; 6 - мочеточник; 7 - разрез через почку; 8 - почечная лоханка; 9 - корковое вещество
почки; 10 - мозговое вещество почки.

Мальпигиев клубочек
1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула.
3 - Полость капсулы. 4 - Капилляры.
5 - Выносящая артерия нефрона.
Мочеобразование в нефроне
11 - дуговая артерия; 12 - дуговая вена; 13 - приносящая артериола; 14 - выносящая артериола;
15 - почечный клубочек; 16 - прямые артерии и вены; 17 - проксимальный извитой каналец;
18 - проксимальный прямой каналец; 19 - тонкий нисходящий отдел петли Генле; 20 - тонкий восходящий
отдел петли Генле; 21 - толстый восходящий отдел петли Генле; 22 - дистальный извитой каналец;
23 - собирательная трубка; 24 - выводной проток.

Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона:
1 - просвет канальца; 2 - щёточная каёмка; 3 - митохондрия; 4 - складка базальной
плазматической мембраны; 5 - базальная мембрана.

Почечная экскреция: 3 процесса

1. Клубочковая фильтрация:
через межклеточные промежутки эндотелия
Капилляров почечных канальцев в просвет почечных
Канальцев (все ЛВ и метаболиты, не связанные
с белком);
2. Канальцевая секреция:
из плазмы крови через эпителиальные клетки
Проксимальных канальцев при участии транспортных
систем: для органических кислот(салицилаты, СФА,
пенициллины), оснований (КХА, морфин), глюкуронидов,
сульфатов. Конкуренция за транспортные системы.
Эффективное выведение ЛВ и метаболитов, связанных
с белком.
3. Канальцевая реабсорбция:
из просвета канальцев через мембраны эпителиальных
Клеток по градиенту концентраций (липофильные ЛВ и
метаболиты; гидрофильные ЛВ не реабсорбируются).
Реабсорбция аминокислот, глюкозы и др. в дистальных
канальцах путем активного транспорта.
рН мочи 4,5-8. В кислой среде активная экскреция
слабых оснований (димедрол, эуфиллин), в
щелочной – слабых кислот (барбитураты).
Для сдвига рН в кислую сторону применяют
аммония хлорид, в щелочную – натрия гидрокарбонат
(в/в) и др.

Кишечная экскреция:

Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в неизменном виде
(пенициллины, тетрациклины, дигоксин) или в виде метаболитов или коньюгатов (морфин с
глюкуроновой к-той).
Ряд ЛВ подвергаются кишечно-печеночной циркуляции (дигитоксин, эритромицин) →
пролонгированное действие.
Не всасывающиеся ЛВ выводятся в неизменном виде (нистатин).
Легочная экскреция:
Газообразные и летучие ЛВ (эфир для наркоза, метаболиты этанола)
Экскреция потовыми, слюнными, бронхиальными железами:
Пенициллины, калия йодид, натрия йодид
Экскреция железами желудка и кишечника:
Слабые органические кислоты, хинин
Экскреция слезными железами:
Рифампицин
Экскреция молочными железами:
Барбитураты, аспирин, кофеин, никотин
рН крови = 7,4, рН грудного молока = 6,5; слабые основания (морфин, бензотиазепины)
накапливаются в молоке и при кормлении попадают в организм ребенка

Количественные параметры элиминации

Элиминация = биотрансформация + экскреция
Константа скорости элиминации – (коэффициент элиминации) 1-го порядка –
ke1(ke) – доля ЛВ, элиминируемого из организма в ед. времени (мин-1, ч-1);
Элиминация ЛВ с кинетикой 0-го порядка – скорость элиминации не зависит
от концентрации ЛВ в плазме и является постоянной (мг∙ ч-1) (этанол);
Период полуэлиминации (t1/2) – время, за которое концентрация ЛВ в плазме
снижается на 50%.
1-й период – удаление 50% введенной дозы,
2-й период – удаление 75% введенной дозы,
за 3,3 периода – удаление 90% введенной дозы.

Период полуэлиминации

Период полуэлиминации Ахиллес и черепаха

Клиренс лекарственных средств (Cl)

Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред
или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за
единицу времени:
Clmet – метаболический (за счет биотрансформации)(печеночный)
Clexcr – экскреторный (почечный)
Clexcr – общий (системный).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, т.е. системный клиренс равен объему (Vd)распределения, освобождаемому
от ЛВ в ед. времени (мл/мин, л/ч)
Clt = скорость элиминации ЛВ/С (т.е. клиренс прямо пропорционален скорости элиминации ЛВ и
обратно пропорционален его концентрации в биологической жидкости)
Почечный клиренс = объем плазмы крови, освобождаемый от ЛВ в единицу времени
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu - концентрация вещества в моче;
Vu - скорость мочеотделения;
Cp - концентрация вещества в плазме.
Цель – подбор интервалов между введениями ЛВ

Фармакокинетика лекарств

Клиренс ЛВ

Определение поддерживающей дозы (Dп)
препарата, необходимой для создания
постоянной концентрации ЛВ в крови
Dп(мг/ч) = Tконц (мг/л) x клиренс (л/ч)