Комбинированные оральные контрацептивы. Гормональная контрацепция и сопутствующая фармакотерапия

Выбрать подходящий конкретной пациентке препарат бывает очень непросто. Простого пути - посмотреть, чего не хватает, и досыпать - не существует, поэтому придется разбираться, чем и куда мы внедряемся, чтобы обеспечить не только эффективную контрацепцию, но и хорошую переносимость.

	прогестагенная	андрогенная	антиандрогенная	антиминералкортикоидная	глюкокортикоидная
Прогестерон	+	-	(+)	+	-
Диеногест	+++	-	++	-	-
Дроспиренон	+	-	+	++	-
Левоноргестрел	++	+	-	-	-
Гестоден	+	+	-	(+)	-
МПА	+	+	-	-	++
Норгестимат	++	+	-	-	-
Норэтистерон	+++	+	-	-	-
Ципротерон ацетат	+	-	+++	-	+++
Дезогестрел	+	+	-	-	+

Увы, для индивидуального подбора контрацептивной комбинации недостаточно просто держать табличку перед глазами. Не всегда совпадает то, что ученые получили в эксперименте, с тем, что будет происходить в организме конкретной пациентки.

Попытки систематизировать методику подбора КОК по фенотипу предпринимались и предпринимаются. Идея звучит очень заманчиво. Грудь большая и пышная - значит, эстрогенов много. Бюстом «пошла в папу» - значит, эстрогенов маловато. Вот, казалось бы, уже и решили, какой препарат назначить.

Выделены различные фенотипы у женщин - с преобладанием эстрогенного, андрогенного или прогестеронового компонента. В зависимости от того, к какому типу принадлежит пациентка, предлагают подбирать стартовую дозировку эстрогенов и оптимальный гестаген.

Возможно, это имеет какой-то смысл (хотя серьезных доказательных данных такая точка зрения не имеет: все работы проводились на сравнительно небольших группах пациенток). Но гораздо важнее для практического врача - понимать, чтó именно содержит конкретный препарат и зачем это содержимое конкретной пациентке.

Именно поэтому у нас много врачей, предпочитающих назначать одни и те же 2-3 препарата. Они их достаточно изучили, уверены в своих знаниях и накопили приличный опыт собственных наблюдений.

Подбор препарата, исходя из индивидуальных проблем

Беседуя с пациенткой и проводя осмотр, доктор «цепляет» мелкие детали, проблемы, особенности, которые можно устранить, сгладить или нивелировать использованием конкретного препарата.

• Если у пациентки обильные и продолжительные менструации без видимой причины (идиопатические меноррагии), ей прекрасно подойдет Клайра.
• Пациенткам с СПКЯ предложим Ярину или Диане-35 в зависимости от выраженности гиперандрогении.
• Пациенткам с ПМС отлично подойдет Джес.
• Пациенткам с эндометриозом - Жанин.
• Молодым девушкам лучше рекомендовать препараты с минимальным содержанием эстрогенов и формулой, «держащей удар» возможных пропусков и погрешностей.
• Женщинам 35+ предпочтительнее предлагать препараты с эстрогенами, идентичными эндогенным (Клайра и Зоэли).
• Если в глаза бросаются явные признаки эстрогенной недостаточности, можно попробовать стартовать с многофазных препаратов, содержащих разные дозировки гормонов.
• Курящим (и отказавшимся от курения недавно) женщинам моложе 35 лет следует предложить препарат с минимальной дозой эстрогенов.
• Если подробнейшая беседа и осмотр не выявили никаких особенностей, препаратом первого выбора должен быть монофазный КОК с содержанием эстрогена не более 30 мкг/сут. и низкоандрогенным гестагеном.

К сожалению, до начала приема КОК невозможно предсказать, как именно организм женщины будет реагировать на конкретную комбинацию . Не помогают ни фенотипические таблицы, ни глубокое знание биохимии, биофизики и клинической фармакологии, ни дисциплинированно сданная кровь «на все гормоны». Вооружившись знаниями, можно лишь избежать совсем уж грубых ошибок и вовремя их исправить, проанализировав переносимость ранее использовавшихся препаратов. Поэтому реальность такова, что лучше всех подбирает КОКи врач, который знает, какие 15 комбинаций пациентке не подошли.

Важно понять, что речь здесь не идет о недостаточной квалификации вашего гинеколога и, конечно, никто не ставит на вас эксперименты. В любом случае врач старается как можно скорее найти оптимальный вариант контрацепции. И с большой вероятностью его поиск увенчается успехом.

Оксана Богдашевская

Фото thinkstockphotos.com

_____________

Это нежелательные или опасные побочные эффекты, возникающие при употреблении гормональных контрацептивов. Проявляются эмоциональной лабильностью, головными болями, мастодинией, лейкореей, гастроинтестинальными расстройствами, зудом в области гениталий, гиперпигментацией, признаками вирилизации, обострением ряда хронических заболеваний. Диагностируются с помощью исследования состояния гемостаза, пигментного обмена, ферментных систем, использования инструментальных методов (УЗИ, КТ, МРТ, рентгенографии, эндоскопии). При лечении применяется выжидательная тактика, осуществляется коррекция назначений, отмена препаратов, терапия неотложных состояний.

КОК (комбинированные оральные контрацептивы) - эффективные и безопасные препараты для предотвращения нежелательной беременности. Их предохраняющий эффект основан на угнетении секреции гонадотропинов, прекращении овуляции, повышении вязкости шеечной слизи, регрессии эндометрия, снижении сократительной активности фаллопиевых труб. Частота побочных эффектов при использовании эстроген-гестагенных средств в первые месяцы их приема составляет 10-40%, в последующем - не более 5-10%. По данным наблюдений, угроза для здоровья женщин, принимающих КОК, в 10 раз ниже, чем при беременности, родах , абортах . Несмотря на то, что риск незапланированной беременности из-за недостаточной эффективности гормональных контрацептивов не превышает 0,1%, в России этот метод предохранения из-за боязни осложнений применяют не более 25% женщин, причем в последние годы этот показатель имеет тенденцию к уменьшению.

Причины

Побочные эффекты комбинированных оральных контрацептивов имеют полиэтиологическую основу. Их возникновение и степень выраженности во многом зависят от индивидуальных особенностей женщины - конституциональной предрасположенности, возраста, состояния здоровья. По мнению специалистов в сфере практической гинекологии , основными причинами осложнений при гормональной контрацепции являются:

• Механизм действия компонентов КОК . Рецепторы к эстрогенам и прогестинам, входящим в состав оральных контрацептивов, есть не только в репродуктивных органах и гипоталамо-гипофизарной области. Они выявлены в разных тканях, функционирование которых изменяется при гормональной стимуляции. Поэтому при дисбалансе гормонов могут отмечаться транзиторные или стойкие полиорганные нарушения, временная или постоянная функциональная недостаточность различных органов и систем.
• Наличие явной и скрытой патологии . Существует ряд относительных и абсолютных противопоказаний для назначения КОК. Прием контрацептивов может проявить врожденную тромбофилию , недиагностированную патологию печени, спровоцировать осложнения и ухудшить прогноз при ИБС , артериальной гипертензии , ангиопатиях, осложненных заболеваниях клапанного аппарата сердца, злокачественных новообразованиях, тромбозах глубоких вен , сахарном диабете с осложнениями, болезнях печени и почек.
• Индивидуальная чувствительность . Наследуемые и приобретенные особенности иммунной и ферментных систем, вредные привычки способны повысить восприимчивость организма женщины к действию основных компонентов КОК, а также вызвать атипичный ответ. На любое вещество, входящее в состав контрацептивов, может возникнуть аллергическая реакция. Риск непереносимости препаратов повышается при ожирении III-IV степени, выкуривании более 15 сигарет в день, употреблении некоторых лекарственных средств.

Патогенез

Механизм развития осложнений при приеме КОК связан с гормональными эффектами эстрогенов и прогестагенов, а также с нарушением эстроген-гестагенного баланса у конкретной пациентки. По наблюдениям акушеров-гинекологов, большинство нежелательных проявлений у женщин, принимающих оральные контрацептивы, вызвано влиянием эстрогенов, вводимых в состав КОК для контроля над менструальной функцией. Этинилэстрадиол оказывает прокоагулянтное действие (повышает свертываемость крови), способствует выработке альдостерона, под влиянием которого в организме задерживаются натрий и вода, что сопровождается обратимым повышением АД, увеличением веса. Стимулирующий эффект эстрогенов на молочные железы часто проявляется мастодинией, на слизистую вагины - усилением влагалищных выделений, на кожу - стимуляцией меланоцитов и появлением гиперпигментации.

В патогенезе осложнений гормональной контрацепции также играют роль прогестины. Они оказывают расслабляющий эффект на гладкомышечную мускулатуру, что приводит к возникновению запоров, вздутию живота, нарушению оттока желчи. Андрогенная активность производных 19-нортестерона, входящих в КОК 1-го поколения, проявляется стимуляцией анаболических процессов, появлением признаков вирилизации. Конкурентное взаимодействие прогестинов с глюкокортикоидными рецепторами приводит к развитию инсулинорезистентности , усилению синтеза триглицеридов и желчных кислот, что повышает вероятность ожирения. За счет ингибирования вызванных эстрогенами пролиферации и карнификации влагалищного эпителия возможно нарушение вагинального биоценоза и колонизация слизистой кандидами. В атипичных случаях угнетение секреции гонадотропинов гестагенами и ановуляция могут оказаться стойкими, сохраняться после отмены препарата.

Ряд осложнений КОК обусловлены недостаточным действием гормонов из-за низкой дозировки при неправильном подборе препарата, пропуске приема таблеток, ухудшении всасывания при рвоте и диарее, инактивации вследствие взаимодействий с некоторыми антибактериальными, противосудорожными, адреноблокирующими средствами. В таких случаях нарушается созревание эндометрия, чаще возникают мажущие или прорывные кровотечения, усиленная менструальноподобная реакция. Патологические процессы, происходящие в органах-мишенях, обычно усугубляют выраженность побочных эффектов контрацептивной гормонотерапии. Компоненты КОК также способны усилить пролиферацию гормоночувствительных раковых клеток.

Классификация

Для систематизации осложнений при использовании оральных контрацептивов используют критерии времени появления побочных эффектов, механизма развития, стойкости и характера нарушений. Расстройства, возникающие в течение первых 3 месяцев приема КОК, называются ранними. Обычно они являются транзиторными, носят адаптивный характер. Поздние осложнения, связанные с органическими изменениями, обнаруживаются на 3-6 месяцах контрацепции. Отдаленными считаются последствия применения гормональных противозачаточных препаратов, сохраняющиеся после их отмены. С учетом механизма развития различают эстроген-зависимые и гестаген-зависимые осложнения. Для выбора оптимальной врачебной тактики нежелательные последствия приема КОК целесообразно классифицировать на следующие группы:

• Общие клинические нарушения . Представлены функциональными и органическими расстройствами, которые становятся следствием системных эстрогенных и прогестиновых эффектов. Включают широкий спектр осложнений, от легких вегетативных и эмоциональных нарушений до тяжелой декомпенсации сопутствующих заболеваний.
• Расстройства менструальной функции . Обычно вызваны недостаточной или повышенной дозой гормональных компонентов КОК либо атипичной реакцией на контрацептив. Проявляются межменструальными мажущими выделениями или «прорывными» кровотечениями, усиленной менструальноподобной реакцией, аменореей .

Симптомы осложнений КОК

В первые три месяца употребления гормональных контрацептивов женщина может предъявлять жалобы на головную боль, головокружения, повышенную раздражительность, плохое настроение, болезненность и нагрубание молочных желез, отеки, возникновение межменструальных кровотечений, тошноту, рвоту, вздутие живота, задержку стула, гиперпигментацию кожи (хлоазму), зуд во влагалище, бели, которые в большинстве случаев проходят самостоятельно. Прием КОК 2 поколения часто сопровождается андрогенными эффектами - повышением сальности кожи, появлением угревой сыпи , гирсутизмом , увеличение веса на 4,5 кг и более.

Стойкие нарушения работы пищеварительной системы, кожные проявления, эмоциональные расстройства, астения , снижение полового влечения, сохраняющиеся более 3 месяцев, задержка или отсутствие менструальноподобной реакции обычно отмечаются при ошибках в подборе дозировки, повышенной индивидуальной чувствительности и наличии сопутствующих заболеваний. У 2% женщин, применявших эстроген-гестагенные препараты, ановуляция и аменорея, приводящие к бесплодию , сохраняются после прекращения контрацепции. Некоторые клинические симптомы свидетельствуют о декомпенсации соматической патологии. При застое желчи, спровоцированном оральными контрацептивами, пациентка испытывает упорный зуд, возможно появление экскориаций, желтушности кожи.

Наиболее грозными последствиями применения КОК являются острые тромбоэмболические нарушения, требующие неотложной медицинской помощи. Для тромбоэмболии легочной артерии характерно внезапное возникновение одышки, кровохарканье. При закупорке сосудов брюшной полости женщина испытывает интенсивные продолжительные абдоминальные боли. Поражение артерий сетчатки сопровождается внезапным нарушением или потерей зрения. Нарушение проходимости артерий и вен конечностей проявляется односторонней болью в области паха, икроножной мышцы, онемением, мышечной слабостью. Острыми формами поражения кардиальных и мозговых сосудов являются инфаркт миокарда и инсульт с соответствующей клинической симптоматикой.

Диагностика

Основными задачами диагностического этапа при подозрении на развитие осложнений у женщины, которая принимает КОК, считаются оценка характера органных нарушений, исключение заболеваний со сходной клинической симптоматикой. При составлении схемы обследования учитывают характер клинических проявлений, свидетельствующий об общей реакции на введение гормонов или поражении конкретного органа. Рекомендованными скрининговыми методами диагностики являются:

• Сонография малого таза. Гинекологическое УЗИ показано при расстройстве менструальной функции, жалобах на влагалищные выделения. Позволяет оценить состояние репродуктивных органов, выявить беременность, некоторые заболевания (субмукозную миому, рак эндометрия, полипы слизистой матки и др.). При необходимости сонографию дополняют КТ , МРТ , кольпоскопией , цервикоскопией, гистероскопией , диагностической лапароскопией , посевом мазка на флору, другими инструментальными и лабораторными гинекологическими исследованиями.
• Оценка системы гемостаза . Проводится при обнаружении признаков возможных тромбоэмболических осложнений. На прием КОК реагируют как сосудисто-тромбоцитарное, так и коагуляционное звенья свертывающей системы, при этом агрегационная активность зачастую нарастает от цикла к циклу применения препарата. О наличии угрожающих нарушений свидетельствует уменьшение активности антитромбина-III до 50-60% и ниже, увеличение агрегации тромбоцитов до 50%, повышение концентрации продуктов деградации фибрина (ПДФ) в плазме до 8-10 мгк/мл и более.
• Исследование обмена пигментов и ферментов . Изменения биохимических показателей характерны для декомпенсации печеночной патологии (холестаза, хронического персистирующего гепатита, дискинезии желчевыводящих путей), спровоцированной приемом КОК. В крови возрастает уровень желчных кислот, прямого билирубина. Возможно увеличение активности щелочной фосфатазы, трансаминаз (АлТ, АсТ). Лабораторные анализы могут дополняться УЗИ печени и желчного пузыря , холедохоскопией, эндосонографией желчных путей.
• Обзорная маммография . Выполняется при упорных жалобах на мастодинию, которая не проходит самостоятельно спустя 3 месяца после начала приема КОК. Рентгенологическое исследование молочных желез обеспечивает своевременное выявление рака груди , который может прогрессировать при контрацепции эстроген-гестагенными средствами. При определении признаков неопластических процессов дополнительно назначают прицельную маммографию, дуктографию , биопсию молочной железы , анализ на онкомаркер CA 15-3 и другие исследования.

Побочные эффекты оральных контрацептивов дифференцируют с воспалительными и опухолевыми заболеваниями женских половых органов, вторичной аменореей иного происхождения, патологией печени, желчевыводящих путей, артериальными и венозными тромбоэмболическими расстройствами, гипертонической болезнью , мигренью , другими патологическими состояниями со сходной симптоматикой. К осмотру женщины могут привлекаться эндокринолог, гастроэнтеролог, гепатолог, флеболог, невропатолог, маммолог, офтальмолог, пульмонолог, онколог, сосудистый хирург.

Лечение осложнений КОК

Патологические эффекты, вызванные приемом комбинированных пероральных контрацептивов, у большинства пациенток проходят самостоятельно на фоне дальнейшего применения или отмены препарата. Иногда для коррекции нарушений требуется назначение медикаментозной терапии и даже оказание хирургической помощи. При ведении больных с осложнениями гормональной контрацепции используют следующие терапевтические подходы:

• Выжидательная тактика . Обычно на протяжении 3 месяцев организм женщины полностью адаптируется к приему КОК. Если выраженность ранних неспецифических расстройств существенно ухудшает качество жизни пациентки, для их коррекции могут применяться симптоматические средства - растительные седативные препараты, мягкие слабительные, желчегонные и мочегонные фитосборы.
• Замена препарата . Пересмотр назначений оправдан при нарушениях менструальной функции. Подобные осложнения обычно наблюдаются при недостаточном или избыточном воздействии гормональных компонентов орального контрацептива. Оптимальным решением становится использование препарата другого поколения. Аналогичный подход рекомендован при выявлении андрогенных осложнений.
• Отмена КОК . Наличие стойких поздних осложнений, явного глюкокортикоидного эффекта, декомпенсация соматических заболеваний, развитие онкологической патологии служит основанием для прекращения приема оральных контрацептивов и подбора альтернативного метода контрацепции . В этих случаях к лечению возникших осложнений привлекают профильных специалистов.
• Борьба с неотложными состояниями . Возникновение серьезных соматических расстройств, преимущественно связанных с тромбоэмболическими нарушениями, требует незамедлительного назначения интенсивной терапии, а в ряде случаев и проведения хирургических вмешательств (удаления тромбов, стентирования сосудов). Выбор схемы лечения определяется видом острой патологии.

Прогноз и профилактика

При большинстве ранних и части поздних осложнений приема КОК, не связанных с развитием неотложных состояний, прогноз благоприятный. Перед назначением гормональной контрацепции женщину с профилактической целью тщательно обследуют для выявления противопоказаний. На основании полученных данных пациентку относят к соответствующему классу безопасности. Женщинам из группы К1 (1-ый класс безопасности) оральные контрацептивы назначают без ограничений. При 2-м классе безопасности (К2) метод допустим, его преимущества перевешивают потенциальные риски. Пациенткам из группы К3 (3-ий класс безопасности) эстроген-гестагенные средства рекомендуют только при недоступности или неприемлемости других методов предохранения. Принадлежность к 4-му классу безопасности (К4) служит противопоказанием к использованию КОК. С целью уменьшения риска возможных осложнений предпочтение отдают микро- и низкодозированным препаратам 2-4 поколения.

Проблема предохранения от нежелательной беременности является весьма актуальной. По данным статистики более половины всех зачатий являются незапланированными. Такая ситуация иногда может закончится рождением здорового ребенка, но чаще следуют искусственное прерывание беременности или другие нежелательные исходы. Многое решает случай. Однако, в современном мире полагаться на судьбу в вопросе продления рода не стоит. Фармацевтическая промышленность производит разные виды контрацептивов, имеющих несколько механизмов действия и достаточно высокую эффективность. Лидирующее место принадлежит гормональным средствам.

Таблетки, импланты, инъекционные препараты и трансдермальные рилизинговые системы обладают максимальной способностью предотвращать овуляцию, оплодотворение созревшей яйцеклетки и ее имплантацию. Все это делает нежелательную беременность практически невозможной. Наибольшее распространение получили таблетированные гормональные контрацептивы, именуемые в народе "противозачаточные таблетки". Выбор этой лекарственной формы связан и с традиционными предпочтениями, и с широкой доступностью, и с легкостью применения.

Комбинированные оральные контрацептивы

Столь любимые гинекологами комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – это таблетки для предотвращения нежелательной беременности, включающие два активных гормональных компонента (эстрогены и гестагены). Внедрение в практику противозачаточных таблеток в 60-е годы 20 века привело к глубоким социальным изменениям в обществе. По-сути, впервые женщина оказалась способна вести активную половую жизнь без опасности нежелательной беременности и планировать рождение своих детей. Историки считают появление КОК ответственным за сексуальную революцию в странах западного мира. Что это за таблетки? Насколько они изменились за прошедшие десятилетия?

Механизм действия противозачаточных таблеток

Механизм действия КОК реализуется на уровне клеточных рецепторов. Эстрогены и гестагены таблеток блокируют рецепторы в органах женской репродуктивной системы.

В следствие этого происходит, во-первых, торможение овуляции. Рост и созревание яйцеклеток подавляется из-за снижения концентрации и нормального ритма секреции гормонов гипофиза – лютеинезирующего и фолликулостимулирующего.

Влияют противозачаточные таблетки и на внутреннюю оболочку матки. В ней происходит "железистая регрессия". Это значит, что эндометрий практически атрофируется и если вдруг яйцеклетка все-таки сможет созреть и оплодотворится, имплантироваться в матке ей будет невозможно.

Еще один важный эффект КОК – изменение структуры слизи в шейке матки. Вязкость этого секрета увеличивается и вход в полость матки для сперматозоидов фактически блокируется.

В-четвертых, противозачаточные таблетки влияют и на придаточный аппарат матки – фаллопиевы трубы. Их сократительная активность падает, а значит продвижение яйцеклетки по ним становится почти невозможным.

Контрацептивный эффект КОК в большей степени связан с торможением овуляции (созревания яйцеклеток). Таблетки создают в организме женщины искусственный цикл, подавляя нормальный менструальный цикл. Физиология репродуктивной системы строится на принципе "обратной связи". То есть, гипофиз вырабатывает тропные гормоны (в данном случае - фолликулостимулирующий) в ответ на снижение уровня гормонов органов-мишней (в данном случае - эстрогенов и гестагенов в яичниках). Если в организм женщины из вне попадает достаточно большое количество эстрогенов и гестагенов, то тропные гормоны в гипофизе перестают вырабатываться. Это приводит к отсутствию роста и развития яйцеклеток в яичниках.

Уровень гормонов в крови при приеме КОК достаточно индивидуален. Конкретные цифры зависят от веса женщины, процента жировой ткани в ее организме, уровня секс-связывающего глобулина крови. Исследрвания прогестерона и эстрогенов считаются на фоне приема таблеток нецелесообразным. Теоретически концентрация эстрогенов и гестагенов после приема высокодозированных КОК сопоставима с гормональным фоном беременности. При приеме низко- и микродозированных препаратов эти уровни ниже, чем при беременности, но выше, чем в нормальном менструальном цикле.

Виды комбинированных оральных контрацептивов

КОК делят на группы в зависимости от концентрации гормонов и деления на фазы.

В качестве эстрогенов в таблетки, как правило, входит эстрадиол. В настоящее время используется этинилэстрадиол. Что касается концентрации эстрогенов, то за пять десятилетий использования КОК она прогрессивно снижалась. В 1960 году эстрадиола в одной таблетке было 150 мкг. В настоящее время его доза значительно ниже и может составлять всего 15-20 мкг. Таблетки делятся на высокодозированные (более 35 мкг), низкодозированные (30-35 мкг), микродозированные (менее 30 мкг).

Отрицательные эффекты больших доз эстрогенов (более 50 мкг в сутки) делали применение КОК первых поколений достаточно небезопасным у ряда женщин. Наиболее тяжелыми осложнениями считаются нарушения в системе свертываемости крови – тромбозы и эмболии. Современные низкодозированные и микродозированные противозачаточные таблетки гораздо реже вызывают подобные осложнения. Тем не менее, нарушения в системе гемостаза являются противопоказанием к назначению даже современных КОК.

В качестве гестагенов используются синтетические производные норстероидов и прогестерона. Доза гестагенов тоже постепенно снижалась с 60-х годов по настоящее время (от 9,85 до 0,15-0,075 мг).
Первое поколение гестагенов норстероидов: норэтинодрел, линестеренол, норгестерел, этинодиола диацетат, норгестимат, норгестрел.
Первое поколение прогестерона: медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат. Совершенствование этого компонента КОК шло по пути снижения нежелательных глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.
Современые производные норстероилдов – это левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат. Новый гестаген дроспиренон является производным спиролактона.

Старые гестагены повышают атерогенные свойства крови, могут способствовать развитию артериальной гипертензии, снижению толерантности к глюкозе, задержке жидкости, появлению себореи и гирсутизма. Современные гестагены не влияют на обмен веществ (липидов, глюкозы).

Ципротерон ацетат и дроспиренон обладают антиандрогенным эффектом . Их можно использовать для лечения гирсутизма, акне, себореи, выпадения волос. КОК с этими компонентами – Диане-35 (35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата) и Ярина (30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), Джес (20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). Другие современные гестагены в сочетании с эстрагенами также положительно влияют на состояние кожи и волос женщины. Эти препараты – Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест, Жанин, Мерсилон, Логест, Новинет, Мирелль, Линдинет, Три-Мерси.

Дроспиренон способствует уменьшению задержки жидкости в организме . Ярину и Джес с успехом используют для лечения предменструального синдрома, так как он в основном вызывается скрытыми отеками тканей.

Таблетки КОК подразделяются на три типа: одно-, двух-, трехфазные. Эта классификация строится на концентрации веществ в таблетках.

В однофазных противозачаточных таблетках доза компонентов постоянная. В двухфазных и трехфазных КОК предпринята попытка имитировать нормальный менструальный цикл женщины – его фолликулярную и лютеиновую фазу. В естественном цикле у женщин после овуляции резко возрастает уровень гестагенов в крови.

В двухфазных КОК первые 11 таблеток содержат эстрогены и гестагены в соотношении 1:1, следующие 10 – 1:2,5. Примером может служить Антеовин (этинилэстрадиол 50 мкг и левоноргестрел 0,05 мг-0,125 мг). Высокая доза эстрогенов делает эти препараты мало привлекательными.

Трехфазные противозачаточные таблетки используют чаще. Фазы могут иметь разное количество таблеток. В Три-Мерси каждая фаза – 7 дней (этинилэстрадиол 35-30-30 мкг и дезогестрел 0,05-0,1-0,15 мг). Примерами трехфазных КОК также являются Триквилар, Три-регол, Тризистон.

Самые распространенные КОК – однофазные. Они не имитируют естественный менструальный цикл, но стабильно подавляют овуляцию при относительно небольшой потребности в эстрогенах.

Примеры высокодозированных однофазных КОК – Овидон, Нон-Овлон; низкодозированных – Ригевидон, Микрогинон, Минизистон, Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест, Диане-35, Жанин, Ярина; микродозированных – Мерсилон, Логест, Новинет, Мирелль, Линдинет, Джес.

Выбор противозачаточных таблеток

Какие именно будут назначены КОК, решает врач. Самостоятельно таблетки выбирать опасно для здоровья. Побочные действия препаратов и противопоказания к их применению может оценить только гинеколог при очной консультации и после соответствующего обследования.

Оптимальными на сегодняшний день считаются современные препараты - низко- и микродозированные, содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола и современные гестагены.

Низкодозированные трехфазные КОК (Три-Мерси) рекомендуются молодым женщинам без детей. Девушкам подросткам с акне и себореей можно назначить именно этот препарат – его влияние на гипофиз и всю функциональную активность репродуктивной системы наименьшее, что особенно важно в юном возрасте и до первых родов. Допустимо использовать и микродозированные КОК у девушек до родов (этинилэстрадиол 15-20 мкг).

Рожавшим женщинам можно порекомендовать однофазные КОК. Их выбирают в зависимости от клинической ситуации.
При явлениях повышения андрогенов (акне , себорея , гирсутизм) назначают Диане-35, Ярину, Джес.
При явлениях предменструального синдрома выбирают КОК с дроспиреноном (Ярина, Джес).
При сахарном диабете допустимо применение только низко- и микродозированных КОК. Предпочтение надо отдать однофазным микродозированным таблеткам (Мерсилон, Логест, Новинет, Мирелль, Линдинет, Джес).
При наличии межменструальных кровянистых (овуляторных) выделений выбирают однофазные контрацептивы – первые 2-3 цикла высокодозированные (Нон-Овлон и др.), а затем – низкодозированные (Регулон, Ригивидон и др.)
При функциональных кистах яичников подбирают микродозированные противозачаточные таблетки (Логест, Линдинет, Джес) по 21 день с 7 дневным перерывом на срок не менее 6 месяцев.
При эрозии шейки матки проводят тщательное исследование дефекта на слизистой. Гормонотерапия проводится при обнаружении эктопии цилиндрического эпителия дисгормонального характера с использованием микро- и низкодозированных одноазных КОК. Некоторые гинекологи отдают предпочтение трехфазным препаратам.
Мастопатия у женщины до 45 лет до первых родов и лактации должна стать причиной воздержаться от длительного (более 5 лет) приема КОК. Современные низко- и микродозированные таблетки считаются профилактическим средством для предупреждения фиброзно-кистозной мастопатии.

Перед тем как врач подберет КОК необходимо пройти соответствующее обследование. Скорее всего потребуется кольпоскопия и цитологическое исследование эндоцервикса, шейки матки, ультразвуковое исследование органов малого таза, молочных желез. Женщинам после 35 лет дополнительно назначают исследование крови на липидный спектр (холестерин и его фракции, триглицериды), анализ системы гемостаза (протромбин, фибриноген, плазмин, антитромбин III), гликозелированный гемоглобин или орально-глюкозотолерантный тест, ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря. Повторять обследование необходимо ежегодно.

Противопоказания к приему противозачаточных таблеток

Абсолютно противопоказаны КОК женщинам с тромбофлебитом , тромбоэмболией, сосудистыми заболеваниями мозга, инфарктом , инсультом ранее и в настоящее время. Тяжелые болезни печени, почек с нарушением их функции и выраженная сердечно-сосудистая недостаточность тоже считаются абсолютным противопоказанием к применению КОК. Нельзя противозачаточные таблетки и кормящим мамам.

Применение КОК нежелательно при мигренях, эпилепсии, язвенной болезни желудка, гипертонии, осложнениях во время предыдущей беременности в виде диабета или желтухи.

Иногда могут сложится ситуации, когда КОК надо будет срочно отменить. К ним можно отнести: повышение артериального давления, внезапные нарушения зрения, выраженную прибавку массы тела, планируемую операцию, длительный период без движения (например, из-за травмы).

Побочные действия комбинированных оральных контрацептивов

Микродозированные КОК редко приводят к утомляемости, увеличению массы тела, повышению аппетита, снижению либидо. При высокодозированных таблетках эти явления бывают достаточно выраженными. Тошнота, болезненность молочных желез, межменструальные кровотечения могут быть в течение 2-3 месяцев от начала приема таблеток и это НЕ показания к отмене препарата.

Переход на другие КОК должен рекомендовать врач. Прорывные кровотечения становятся причиной перевода на более высокодозированные противозачаточные таблетки. Появление симптомов задержки жидкости в организме заставляет отдать предпочтение КОК с дроспиреноном в качестве гестагена (Джес, Ярина).

У женщин с изначально нерегулярным циклом длительное (более 2-3 лет) применение КОК может привести к развитию аменореи. Менструальноподобные кровотечения исчезают и после отмены КОК цикл не восстанавливается самостоятельно. Это связано с синдромом гиперторможения яичников из-за нарушения функции гипофиза. В таком случае необходимо лечение.

Современные данные о применении низко- и микродозированных КОК демонстрируют их безопасность в отношении развития онкологии репродуктивной системы. Категорического ответа на вопрос о влияние противозачаточных таблеток на риск рака молочной железы нет. Вероятнее всего после 45 лет риск рака молочной железы при приеме КОК не выше, чем при других видах контрацепции.
При приеме КОК снижается частота рака эндометрия но 50%. Снижается частота эпителиальных злокачественных опухолей яичников минимум на 40% (до 80% при приеме более 5 лет). У женщин с изначально нарушенным гормональным балансом профилактическая роль КОК выше.

Как принимать таблетки КОК?

В упаковке таблеток на месяц содержится 21 (24) активная таблетка, то есть КОК с гормонами. В часть препаратов входят еще плацебо – "пустые таблетки", не содержащие гормонов, а включенные для удобства приема. Однофазные КОК (21 таблетку) принимают с 5 по 25 или с 1 по 21 день цикла. Многофазные таблетки обязательно принимают с 1 дня цикла. Далее делают перерыв в 7 дней. Если КОК содержат плацебо, то таблетки пьют без перерыва.

Таблетки принимают в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, контрацептивный эффект не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме очередной таблетки составило более 12 часов, контрацептивная эффективность может быть снижена.

Если у женщины была рвота или понос в течение первых 4 часов после приема активных таблеток, всасывание может быть неполным и женщиной должны быть приняты дополнительные контрацептивные меры. В качестве дополнительных мер обычно рекомендуется барьерный метод - презерватив.

Другие гормональные контрацептивы в таблетках

Кроме КОК существуют и однокомпонентные гормональные таблетки. В их состав входит только гестаген. В настоящее время область применения этих препаратов в основном – период грудного вскармливания у женщин, живущих половой жизнью. Гестагены не влияют на качестов и количестов грудного молока и не оказывают негативное влияние на малыша. В то время, как эстрогены обладают выраженным влиянием и на лактацию и на здоровье ребенка. Традиционно используются таблетки "мини-пили". Проблемой их применения является зависимость от времени приема - опаздание на 3 часа уже повышает риск беременности. Из современных препаратов рекомендуется Дезогестрел (75 мкг). Его можно принять без опасений даже на 11-12 часов позже срока.

Гормональные таблетки "после" (для посткоитальной контрацепции)

Экстренная (посткоитальная) контрацепция - это метод предотвращения беременности после незащищенного полового акта.
Экстренная контрацепция хуже для здоровья женщины и менее эффективна. Чем раньше приняты меры, тем больше шансы избежать нежелательной беременности. Значение имеет и близость овуляции, то есть день цикла. В день овуляции такая контрацепция менее эффективна.
Постинор используется чаще всего. Он содержит 0,75 мг левоноргестрела. В упаковке две таблетки. Их надо принять последовательно с интервалом 12 часов в первые сутки после полового акта. Далее эффективность падает.

Высокодозированные КОК могут быть применены в качестве экстренной контрацепции "после". Нон-Овлон (или другой подобный КОК) принимают в количестве 2 таблетки сразу после полового акта и еще 2 таблетки через 12 часов.

Еще одно вещество – антипрогестаген мифепристон все чаще применяется как средство экстренной контрацепции. Его рекомендуют 600 мг однократно в течение 72 ч после полового акта, или 200 мг на 23-27 день цикла, или: 25 мг через 12 часов 2 раза после полового акта. Теперь препарат в дозе 10 мг появился на рынке в качестве средства посткоитальной контрацепции. Доказана его высокая эффективность при малом количестве побочных эффектов. Возможно использование 10 мг препарата один раз в течение 120 часов после незащищенного полового акта с очень высоким контрацептивным эффектом. Преимуществом препарата является его активность даже в отношении уже наступившей беременности на малых сроках.

Врач эндокринолог Цветкова И.Г.

4. Инструментальные методы

2) Рентгенологические методы исследования:

3) Ультразвуковая диагностика в гинекологии.

4) Эндоскопические методы:

4. Гормоны яичников. Биологические эффекты в различных органах и тканях.

5. Тесты функциональной диагностики для определения гормональной функции яичников.

6. Ультрозвуковые и рентгенологические методы исследования в гинекологии. Показания, информативность, противопоказания.

7. Эндоскопические методы исследования в гинекологии. Показания, информативность, противопоказания.

8. Современные методы исследования в гинекологии: Рентгеновские, эндоскопические ультрозвуковые

9. Современные методы исследования состояния половой системы женщины (гипоталамус-гипофиз-яичники-матка).

10. Острые воспалительные процессы внутренних половых органов. Клиника, диагностика, лечение.

II. Воспаление половых органов верхнего отдела:

11. Особенности течения хронических воспалительных процессов женских половых органов в современных условиях.

12. Хронические эндометрит и сальпингооофорит. Клиника, диагностика, лечение.

13. Пельвиоперитонит. Этиология, клиника, диагностика. Методы лечения, показания к хирургическому лечению.

14. Гинекологический перитонит. Этиология, клиника, диагностика, лечение.

15. Острый живот при воспалительных процессах внутренних половых органах. Диф. Диагностика с хирургическими урологическими заболеваниями.

16. Современные принципы лечения больных с воспалительными процессами гениталий. Осложнения антибактериальной терапии.

17. Особенности современного течения гонореи. Диагностика, принципы терапии. Реабилитация.

18. Зппп. Определение понятия. Классификация. Роль зппп для гинекологического и репродуктивного здоровья женщины.

19. Основные нозологические формы зппп. Методы диагностики и лечения.

20. Гонорея нижнего отдела половых путей. Клиника, диагностика. Методы провокации, лечение.

21. Кандидамикоз женских половых органов как первичное заболевание и как осложнения антибактериальной терапии.

22. Вагиниты специфической этиологии. Диагностика, лечение.

23. Миома матки

24.Миома матки и ее осложнения. Показания к оперативному лечению. Виды операций.

25. Эндометриоз. Этиология, патогенез, клиника, диагностика лечение внутреннего и наружного генитального эндометриоза.

26. Клинические формы нарушений менструального цикла.

II. Циклические изменения менструации

III. Маточные кровотечения (метроррагии)

1. Аменорея гипоталамического генеза:

2. Аменорея гипофизарного генеза

3. Аменорея яичникового генеза

4) Маточные формы аменореи

5) Ложная аменорея

27.Кровотечения в периоде полового созревания. Клиника, диагностика. Дифференциальная диагностика. Методы гемостаза и регуляции менструального цикла.

28. Маточные кровотечения в репродуктивном периоде. Дифференциальная диагностика. Методы лечения.

29. Маточные кровотечения в период пременопаузы. Дифференциальная диагностика. Методы лечения.

30. Кровотечение в постменопаузе. Причины, диф диагностика, лечение.

31. Гиперпластические процессы эндометрия. Эт, пат, кл, диаг, лечение, профилактика

Вопрос 32. «Острый живот» в гинекологии. Причины, дифференциальная диагностика с хирургическими и урологическими заболеваниями.

33. Трубная беременность. Клиническая картина трубного аборта. Диагностика, диф. Диагностика, лечение.

34. Трубная беременность. Этиология, патогенез, классификация. Клиника разрыва маточной трубы. Методы оперативного лечения.

35. Апоплексия яичников. Этиология, клиника, диагностика, лечение.

36. Современные методы диагностики и лечения внематочной беременности и апоплексии яичников.

37. Острый живот в гинекологии! Причины. Диф.Диагностика с хирургическими и урологическими заболеваниями.

38.Острый живот при нарушении кровообращения органов и опухолей внутренних половых органов.

39. Гинекологический перитонит. Этиология, клиника, диагностика, лечение

40. «Острый живот» при воспалительных процессах внутренних половых органов. Дифференциальная диагностика с хирургическими и урологическими заболеваниями.

1. Аменорея гипоталамического генеза:

2. Аменорея гипофизарного генеза

3. Аменорея яичникового генеза

4) Маточные формы аменореи

5) Ложная аменорея

43. Предменструальный, климактерический и посткастрационные синдромы. Патогенез, классификация, диагностика, лечение.

44. Факторы и группы риска злокачественных новообразований женских половых органов. Методы обследования.

45. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. Этиология, патогенез, диагностика, лечение.

46. Рак шейки матки. Этиология, патогенез, классификация, клиника, лечение.

47. Факторы и группы риска злокачественных новообразовании женских половых органов. Методы обследования.

48. Рак эндометрия

49. Опухоли яичников. Классификация, клиника, диагностика, лечение. Группы риска.

50. Осложнение опухолей яичников. Клиника, диагностика, лечение.

51. Рак яичников, классификация, клиника, диагностика, методы лечения, профилактика рака яичников.

53. Инфицированные аборты. Классификация, клиника, диагностика, лечение.

54. Методы контрацепции. Классификация. Принципы индивидуального подбора.

55. Барьерные методы контрацепции. Их преимущества и недостатки.

56. Внутриматочные контрацептивные средства. Механизм действия. Противопоказания. Осложнения.

57. Гормональные методы контрацепции. Механизм действия. Классификация по составу и способам применения. Противопоказания. Осложнения.

58. Послеоперационные осложнения. Клиника, диагностика,терапия,профилактика.

57. Гормональные методы контрацепции. Механизм действия. Классификация по составу и способам применения. Противопоказания. Осложнения.

Классификация гормональных методов контрацепции

Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы:

Оральные: Монофазные, Двухфазные, Трёхфазные

Парентеральные: Вагинальное кольцо НоваРинг,Трансдермальная контрацептивная система Евра

Чисто гестагенные контрацептивы:

Оральные: Мини-пили (Микролют, Экслютон,Чарозетта)

Парентеральные: Импланты левоноргестрела Нормплант, Инъекции медроксипрогестерона, Внутриматочная гормональная система с левоноргестрелом Мирена

КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Каждая таблетка содержит эстроген (этинилэстрадиол) и прогестаген (синтетические - прогестины).

Механизм контрацептивного действия КОК:

●подавление овуляции; ●сгущение шеечной слизи;

●изменение эндометрия, препятствующее имплантации.

Контрацептивное действие - прогестагенный компонент. Этинилэстрадиол - поддерживает

пролиферацию эндометрия и обеспечивает контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приёме КОК), необходим для замещения эндогенного эстрадиола, т.к. при приёме КОК нет роста фолликула и эстрадиол в яичниках не вырабатывается.

фармакологические эффекты

Синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия.

Оказывают антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты

Прогестагенов. По выраженности андрогенных свойств прогестагены можно разделить на:

●Высокоандрогенные прогестагены (норэтистерон, линэстренол, этинодиол).

●Прогестагены с умеренной андрогенной активностью (норгестрел, левоноргестрел в высоких дозах, 150–250 мкг/сут).

●Прогестагены с минимальной андрогенностью (левоноргестрел в дозе не более 125 мкг/сут, в том числе трёхфазный), этинилэстрадиол+гестоден, дезогестрел, норгестимат, медроксипрогестерон).

Клинически антиандрогенное действие ведёт к уменьшению андрогензависимых симптомов - акне, себореи, гирсутизма.

Побочные эффекты комбинированных оральных контрацептивов.

Чаще - в первые месяцы приёма КОК (у 10–40% женщин)

Избыточное влияние эстрогенов: головная боль, повышение АД, раздражительность, тошнота, рвота, головокружение, мастодиния, хлоазма, ухудшение состояния варикозных вен, ухудшение переносимости контактных линз, увеличение массы тела.

Недостаточный эстрогенный эффект: головная боль, депрессия, раздражительность, уменьшение размера молочных желёз, снижение либидо, сухость влагалища, межменструальные кровотечения в начале и середине цикла, скудные менструации.

Избыточное влияние прогестагенов: головная боль, депрессия, утомляемость, угревая сыпь, снижение либидо, сухость влагалища, ухудшение состояния варикозных вен, увеличение массы тела.

Недостаточный прогестагенный эффект: обильные менструации, межменструальные кровотечения во второй половине цикла, задержка менструации.

Серьёзные осложнения - тромбозы и тромбоэмболии.

Противопоказания к применению комбинированных оральных контрацептивов

●тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии (в том числе в анамнезе), ●ишемическая болезнь сердца, инсульт; ●артериальная гипертензия.

●совокупность факторов развития сердечнососудистых заболеваний (возраст более 35 лет, курение, диабет, гипертензия); ●болезни печени; ●лактация в первые 6 нед после родов

●мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;

●сахарный диабет с ангиопатией и/или длительностью заболевания более 20 лет;

●рак молочной железы, подтверждённый или подозреваемый;

●курение более 15 сигарет в день в возрасте старше 35 лет;●беременность.

Восстановление фертильности

После прекращения приёма КОК нормальное функционирование системы «гипоталамус–гипофиз–яичники» быстро восстанавливается. Более 85–90% женщин способны забеременеть в течение одного года, что соответствует биологическому уровню фертильности.

Правила приёма комбинированных оральных контрацептивов

Все современные КОК выпускают в «календарных» упаковках, рассчитанных на один цикл приёма (21 таблетка - по одной в день). Существуют также упаковки с 28 таблетками, в этом случае последние 7 таблеток не содержат гормонов («пустышки»). Женщинам с аменореей следует начинать приём в любое время при условии достоверно исключенной беременности. В первые 7 дней требуется использовать дополнительный метод контрацепции.

ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (МИНИПИЛИ) содержат только микродозы прогестагенов (300–500 мкг), что составляет 15–30% дозы прогестагена в комбинированных эстрогенгестагенных препаратах.

Механизм:

●шеечный фактор ●маточный фактор ●трубный фактор ●центральный фактор.

К основным препаратам класса относят микролют©, экслютон©, чарозеттау©. Принимают в непрерывном режиме в одно и то же время суток, начиная с 1го дня менструального цикла.

После родов, если женщина кормит грудью, приём препарата начинают через 6–8 нед после рождения ребёнка.

Противопоказания те же, что при назначении КОК.

Побочные эффекты:

●нарушения менструального цикла; ●тошнота, рвота; ●депрессия; ●увеличения массы тела;

●снижение либидо; ●головная боль, головокружение ● нагрубание молочных желёз.

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Классификация

●Инъекции - медроксипрогестерон. ●Импланты - дезогестрел.

●Трансдермальная контрацептивная система.

●Внутриматочная гормональная система, выделяющая левоноргестрел (мирена©).

●Вагинальное кольцо - этоногестрел+этинилэстрадиол (НоваРинг©).

ИНЪЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ДЕПОПРЕПАРАТЫ)

Механизм действия:

●подавление овуляции; ●сгущение цервикальной слизи

●изменение структуры эндометрия, что затрудняет имплантацию;

●снижение сократительной активности маточных труб.

Преимущества инъекционных контрацептивов:

●длительное действие; ●удобство использования;

●высокая надёжность (отсутствие ошибок пользователя).

Недостатки инъекционных контрацептивов:

●отсроченное восстановление фертильности;

●невозможность прекратить контрацептивную защиту в любое желаемое пациенткой время;

●необходимость регулярных обращений в клинику для повторных инъекций.

ПОДКОЖНЫЕ ИМПЛАНТЫ (КАПСУЛЫ)

Механизм действия: ●подавление овуляции ●воздействие на эндометрий

●изменение консистенции цервикальной слизи

●предполагают возможность воздействия левоноргестрела на активность ферментов, участвующих в процессе проникновения сперматозоидов в яйцеклетку.

ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА ЕВРА

Трансдермальная контрацептивная система евра - комбинированный эстроген-гестагенный контрацептив. Евра -тонкий пластырь бежевого цвета, каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола и 6 мг норэльгестромина. В системный кровоток в сутки поступает 150 мкг норэльгестромина и 20 мкг этинилэстрадиола.

В течение одного менструального цикла - 3 пластыря, каждый на 7 дней. Заменить пластырь необходимо в один и тот же день недели. Затем - 7дневный перерыв, во время которого наступает менструальноподобная реакция. Механизм подобен механизму действия КОК.

Преимущества пластыря:

●удобство применения; ●выделение минимальных доз гормонов;

●отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и ЖКТ;

●быстрое восстановление фертильности после отмены;

●возможность применения у женщин различного возраста;

●возможность самостоятельного использования (без участия медицинского персонала);

●небольшое число побочных эффектов.

Недостатки пластыря:

●иногда пластырь может отклеиться, его можно смыть водой и т.д.;

●если потеря пластыря не замечена женщиной в течение 48 ч, возможно наступление беременности;

●ограниченное количество зон тела, на которые можно приклеивать пластырь;

●возможность местных побочных реакций.

ГОРМОНСОДЕРЖАЩИЕ ВМК

Мирена представляет собой левоноргестрелрилизинговую систему, сочетающую высокую контрацептивную эффективность и терапевтические свойства гормональных контрацептивов (КОК и подкожных имплантов). Срок использования мирены -5 лет.

Механизм действия - сочетании механизмов действия ВМК и левоноргестрела, за счёт которых:

●подавляется функциональная активность эндометрия: тормозится пролиферация эндометрия, развивается атрофия эндометриальных желёз, псевдодецидуальная трансформация стромы и сосудистые изменения, что препятствует имплантации;

●уменьшается подвижность сперматозоидов в полости матки и маточных трубах.

Преимущества метода:

●надёжный контрацептивный эффект;●высокая безопасность;

●обратимость контрацептивного воздействия (фертильность восстанавливается через 6–24 мес);●отсутствие связи с половым актом и необходимости самоконтроля;

●уменьшение менструальной кровопотери (у 82–96% пациенток);

●лечебный эффект при идиопатической меноррагии;

●возможность применения при ММ небольших размеров.

Противопоказания к применению мирены © :

●острый тромбофлебит или тромбоэмболические состояния;●рак молочной железы;

●острый гепатит;●цирроз печени в тяжёлой форме, опухоли печени;

●ишемическая болезнь сердца; ●общие противопоказания к применению ВМК.

Побочные эффекты и осложнения при применении мирены ©:

●в течение первых 3–4 мес - системное влияние - изменения настроения, головной боли, масталгии, тошноты, акне; ●возможно развитие функциональных кист яичников

●возможны нарушения менструального цикла: ♦ациклические маточные кровотечения

♦олиго и аменорея развиваются в 20% случаев

ГОРМОНСОДЕРЖАЩЕЕ ВЛАГАЛИЩНОЕ КОНТРАЦЕПТИВНОЕ КОЛЬЦО НОВАРИНГ Используют влагалищный путь введения гормонов.

В сутки из кольца высвобождается 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела, представляющих собой активный метаболит дезогестрела.

Влагалищный путь введения позволяет достичь существенных преимуществ: стабильный гормональный фон; отсутствие первичного прохождение через печень и ЖКТ.

механизм действия - подавление овуляции. Кроме того, вызывает повышение вязкости цервикальной слизи.

Каждое кольцо предназначено для применения в течение одного менструального цикла. Женщина сама вводит и удаляет, вводят с 1го по 5й день менструального цикла, в течение 3 нед во влагалище, затем удаляют и делают 7дневный перерыв, затем следующее кольцо. В течение первых 7 дней применения вагинального кольца необходимо использовать презерватив. Побочные реакции и противопоказания сходны с КОК и трансдермальной системы.

ЭКСТРЕННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

метод предупреждения беременности после незащищённого полового акта.

Механизм - подавление или задержка овуляции, нарушении процесса оплодотворения, транспорта яйцеклетки и имплантации бластоцисты.

Эффект возможен при применении её в течение первых 24–72 ч после незащищённого полового контакта.

В настоящее время для экстренной контрацепции используют:

●КОК; ●прогестагены; ●медьсодержащие ВМК.

МЕТОД ЮЗПЕ

Двукратный приём 100 мкг этинилэстрадиола и 0,5 мг левоноргестрела. Первую дозу необходимо принять в течение 72 ч после незащищённого полового акта. Вторую - через 12 ч после первой дозы.

С целью экстренной контрацепции можно использовать практически все современные КОК в соответствующих дозах: 8таблеток низкодозированного КОК (содержащего 30–35 мкг этинилэстрадиола), принятые в два приёма с 12 часовым интервалом, или 4 таблетки высокодозированного КОК (содержащего 50 мкг этинилэстрадиола), также принятые в два приёма с 12часовым интервалом.

Противопоказания- беременность, а также состояния, при которых противопоказаны эстрогены (тромбоэмболии в анамнезе, тяжёлые заболевания печени, кровотечения неясной этиологии, рак молочных желёз иэндометрия).

Побочные эффекты : тошнота (51%), рвота (19%), масталгия, кровотечение.

ЭКСТРЕННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ ПРОГЕСТАГЕНАМИ используют препарат постинор©, содержащий в одной таблетке 0,75 мг левоноргестрела, и эскапел©, содержащий в одной таблетке 1,5 мг левоноргестрела.

Используют 2 таблетки постинора©: первую таблетку в течение 48 ч после незащищённого полового акта, вторую - через 12 ч. эскапел© - однократно не позднее 72 ч после незащищённого полового акта.

ЭКСТРЕННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ С ПОМОЩЬЮ МЕДЬСОДЕРЖАЩИХ ВНУТРИМАТОЧНЫХ СРЕДСТВ

С этой целью ВМК вводят в матку в течение 5 дней после незащищённого полового акта. Данный метод не показан нерожавшим женщинам, а также пациенткам с высоким риском развития воспалительных заболеваний половых органов, в первую очередь ИППП, повышенный риск которых возникает при наличии большого числа половых партнёров и случайных половых связей.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) относятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и геста-генный компоненты.

В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного - различные синтетические прогестагены.

В настоящее время КОК пользуются большой популярностью во всем мире, обеспечивая:

Высокую контрацептивную надежность;

Хорошую переносимость;

Доступность и простоту применения;

Отсутствие связи с половым актом;

Адекватный контроль менструального цикла;

Обратимость (полное восстановление фертильности в течение 1-12 мес. после прекращения приема);

Безопасность для большинства соматически здоровых женщин;

Лечебные эффекты:

Регуляцию менструального цикла,

Устранение или уменьшение симптомов дисменореи,

Уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,

Устранение овуляторных болей,

Уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ),

Лечебное действие при предменструальном синдроме,

Лечебное действие при гиперандрогенных состоя ниях;

Профилактические эффекты:

Снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака,

Снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,

Снижение риска развития железодефицитной анемии,

Снижение риска внематочной беременности;

Снятие «страха нежелательной беременности»;

Возможность «отсрочки» очередной менструации, например во время экзаменов, соревнований, отдыха и по медицинским показаниям.

Виды и состав современных КОК, механизм действия

Все существующие комбинированные оральные контрацептивы для удобства определения их свойств классифицируется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результатом длительной, почти полувековой истории создания КОК.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:

Высокодозированные - 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон);

Низкодозированные - не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диа-не-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.);

Микродозированные - 15-20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Ми-релль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:

Монофазные: с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена;

Многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген).

Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расширяться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в КОК, использующихся с целью плановой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчеркнуть, что с целью плановой контрацепции следует использовать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экстренной контрацепции и иногда в лечебных целях.

Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-геста-генных препаратов в клиническую практику явилось следующим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофазных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но

Таблица 2.3

Состав

И девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяются по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В начале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного происхождения, обладающего хорошим контрацептивным свойством, были синтезированы прогестагены первого поколения (но-рэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.

Исследования показали, что прогестагены первого поколения в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез новых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) - второе поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная - во столько же раз ниже.

Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезо-гестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподоб-ными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецепторам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгестимат достаточно быстро в организме превращается в левоноргестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.

Комбинированные оральные контрацептивы - самый популярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты

Используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах - более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции - 50%. В России число пользователей дан- ного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004).

Помимо высокой эффективности и низкой частоты побочных эффектов, оральные контрацептивы удобны в применении (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.

Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со-]став этих препаратов, что привело к повышению их приемле-!мости и безопасности.

Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препаратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонентов и фазности.

Контрацептивное действие ОК осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус-гипофиз-яичники-матка-маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов, что приводит к торможению овуляции и временной сте-рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических измене-ний, свойственных нормальному менструальному циклу, дела- ет ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов.

Таким образом, КОК при правильном применении обладают практически стопроцентной контрацептивной эффектов-ностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа-

Рис. 2.1. Механизм действия КОК..

Ратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препаратов является их хорошая переносимость и обратимость дейн ствия; помимо высокой надежности они отвечают повышенным требованиям безопасности.

В целях повышения безопасности назначения средств и методов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацепции. Согласно этим критериям, всех пользователей контрацепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пересматривались и дополнялись новыми рекомендациями, и последний пересмотр состоялся в 2004 г. (см. Приложение 2).

К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его использования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средство недоступны или неприемлемы. Назначение метода контрацепции женщине, отнесенной к категории III, требует тща| тельной клинической оценки и доступности клинического на-| блюдения.

Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выбирать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой - позволило существенно сократить список абсолютных противопоказаний к гормональной контрацепции.

Абсолютными противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются:

Наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;

Артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.);

Тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);

Хирургические операции с длительной иммобилизацией;

Тромбогенные мутации (фактор V Лейдена, недостаточность протеина S и др.);

Заболевания клапанов сердца с осложнениями;

Мигрень с неврологической симптоматикой;

Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями, или длительностью более 20 лет;

Острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации;

Доброкачественные или злокачественные опухоли печени;

Маточные кровотечения неясной этиологии;

Рак молочной железы в настоящее время;

Кормление грудью до 6 нед. после родов;

Беременность;

Курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет.

Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстро-ген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, можно сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически достоверно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение) (см. раздел «Системные эффекты КОК»).

Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК

Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых - это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение Функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, изменения активное-

Ти ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обуславливает физиологические и морфологические изменения в органах мишенях. Это геномные, медленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагеных рецепторов связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает их ан-тиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат - с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспиренон) связываются с андрогенными рецепторами.

Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенциируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-ги-пофизарной системы и яичниковом уровне. Кроме этого, прогестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в полость матки. Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода.

В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных прогестагенов, что открывает большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген - этинилэст-радиол, входящий в состав КОК; его основная функция - контроль менструального цикла, т.е. предупреждение межменструальных кровянистых выделений, обусловленных действием

Прогестерона на эндометрий. Прогестагены подразделяются на две группы: производные прогестерона и 19-нортестостерона (рис. 2.2). Химическая структура последних близка к натуральному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним относятся: дидрогестерон, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат.

Дальнейшие интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Однако, сосредоточив внимание, в первую очередь, на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученые в 1980 г. разработали прогестаген диеногест, не содержащий этинильной группы в положении 17а, который сочетает преимущества производных прогестерона и 19-норсте-роидов.

В последние годы синтезирован новый прогестаген - производный спиролактона - дроспиренон.

Рис. 2.2. Классификация прогестагенов.

Производные 19-нортестостерона используются в клинической практике наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные лево-норгестрела.

К норэтистероновой группе относятся норэтистерон, нор-этинодрел, этинодиола диацетат, линестренол. Все они в организме метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными, так как только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы высокие дозы.

Дидрогестерон

Дидрогестерон - это ретропрогестерон, стереоизомер прогестерона с добавочной двойной связью между атомами угле- " рода в положениях 6 и 7. Молекула ретропрогестерона отличается от молекулы прогестерона переходом метиловой группы углерода 10 с позиции р в позицию а и гидрогена С19 с позиции а в позицию р. Дидрогестерон - высокоселективный про-гестаген, который почти полностью связывается с рецептором прогестерона. Хотя эта связывающая способность менее выражена, чем у прогестерона, его биодоступность лучше и доза для достижения пролиферации эндометрия меньше в 10-20 раз, чем у других прогестагенов. В результате этой селективности эффекты, обусловленные связыванием с другими рецепторами, минимальны.

Производные прогестерона (17а-гидроксипрогестерона)

Позиция 17 является главным фактором, определяющим активность прогестагенов. Присоединение гидроксильной группы к прогестерону в позиции 17 приводит к потере прогес-тагенной активности. Хотя 17сх-гидроксипрогестерон гормонально неактивен, образование сложных эфиров с ацетатом вызывает слабую прогестагенную активность, а с капроатом - высокую активность; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) используется в клинике в виде внутримышечных инъекций для лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Хлормадинона ацетат

После перорального применения хлормадинона ацетат быстро всасывается и почти не подвергается первому этапу метаболизма в печени. Поэтому его биодоступность равна приблизительно 100%. Хлормадинона ацетат накапливается в жировой ткани и медленно выводится из организма: за 7 дней только 34% дозы препарата. Наиболее важный метаболит - 3-гидроксихлормадинона ацетат, который определяет 70% ан-тиандрогенной активности хлормадинона ацетата.

Ципротерона ацетат

Биодоступность ципротерона ацетата около 100%. Он не связывается с глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ), и глобулинами, связывающими кортикостероиды (ГСК), но 93% связывается с сывороточным альбумином. Препарат накапливается в жировой ткани и медленно выводится. Ежедневное введение высоких доз ципротерона ацетата приводит к накоплению и созданию депо препарата. Основные метаболические функции ципротерона ацетата - гидроксилирова-ние и деацетилирование.

Рис. 2.3. Химическая структура ципротерона ацетата.

Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, обладает выраженной антиандрогенной активностью (рис. 2.3). После приема Диане-35 ципротерона ацетат полностью абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь 1 драже Диане-35 Стах достигается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5-4,0% находится в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменения уровня ГСПГ не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата. Фармакокинетика препарата двухфазна с периодом полувыведения (Т1/2) 0,8 ч и 2,3 сут. соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 1:2, небольшая часть - в неизмененном виде с желчью. Т в комбинации с этинилэстрадиолом.

Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья и переносимости препарата.

Биологическое действие различных прогестагенов пред-1 ставлено на рисунке 2.9.

Рис. 2.9. Прогестероновое дерево (Gynaecology Forum Vol.9, №2, 2004).