Синдром ломкой X-хромосомы. Синдром ломкой х-хромосомы Синдром х хромосомы

Это одна из самых часто встречающихся форм умственной отсталости после болезни Дауна. Популяционная частота 1:2000 - 1:2500 новорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек и болеют они тяжелее.

Внешность больных не всегда специфична. Характерно удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазия средней части лица. Губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Характерна макроотия, большие кисти и стопы. Типичный симптом – макроорхидизм – появляется у подростков. Яички увеличены за счет развития соединительной ткани. Половая активность минимальная. Наблюдаются симптомы врожденной дисплазии соединительной ткани – слабость связок суставов, плоскостопие, иногда деформация позвоночника и др.

Умственная отсталость чаще умеренная, редко глубокая (10-15%). Большинство больных социально адаптированы, могут выполнять несложную физическую работу. У женщин носительниц снижен IQ.

Заболевание обусловлено мутацией гена FMR-1 (fragile mental retardation), который локализуется в длинном плече Х-хромосоы (Xq). Патологический ген имеет большое количество тринуклеотидных повторов (СГГ) в 5 1 – нетранслируемой области этого гена. В норме количество повторов от 6 до 42. Хромосома с 50-200 повторами считается премутацией. В следующем поколении число повторов может увеличиваться до 1000, что и приводит к выраженной клинической картине. Клиническая картина зависит от числа повторов.

Если женщина унаследовала большое число повторов, то она тоже будет болеть. Но это встречается редко.

Основной метод диагностики - кариотипирование. Лимфоциты больного культивируют в среде без фолиевой кислоты. В длинном плече Х-хромосомы обнаруживают “ломкий” (“фрагильный участок”). Внешне напоминает вторичную перетяжку и спутник. Хромосома повреждается в области большого числа тринуклеотидных повторов.

Возможна молекулярно-генетическая диагностика, разработаны методы пренатальной диагностики.

Фосфат-диабет (гипофосфатемия)

Тип наследования Х-сцепленный доминантный. Ген локализованна Хр 22.2 - р 22.І.

Гипофосфатемию можно выявить сразу после рождения, а признаки рахи­та появляются в конце первого - начале второго года жизни, когда дети начинают ходить. Больше выражены изменения нижних конечностей: варусное искривление длинных трубчатых костей. Характерны низкий рост, ограничение подвижности в крупных суставах (тазобедренных, коленных, локтевых), долихоцефалия, дисплазия ногтей. Походка неуверенная, в тя­желых случаях больные вообще не могут ходить. В отличии от витамин - Д - дефицитного рахита общее состояние не нарушено. У женщин скелетные нарушения менее выражены. Рентгенологически выявляются типичные для рахита изменения - грубоволокнистая структура губчатого вещества костей. В крови повышен уровень щелочной фосфатазы, уровень кальция в норме. Заболевание обусловлено снижением реабсорбции фосфатов в канальцах по­чек.

Наследственные заболевания сцепленные с Х-хромосомой.

Название заболевания или синдрома.	Популяционная частота.	Локализация гена.	Минимальные диагностические признаки.
Х-сцепленные рецессивные
Гемофилия А нарушение синтеза VIII фактора свертывания крови	1:2500 мальчиков		Длительные кровотечения при травмах, гемартрозы (кровоизлияния в крупные суставы – коленный, локтевой, голеностопный), снижена прокоагулянтная активность фактора VIII. Удлинение времени свертывания крови.
Дальтонизм			Неразличение красного и зеленого цветов.
Леша- Нихана синдром.			Описан в нарушениях обмена веществ.
Мышечная дистрофия Дюшенна –Беккера (псевдогипертрофическая). Нарушение синтеза белка дистрофина сарколеммы клеток скелетной мускулатуры. Гибель скелетной мускулатуры и замена её жировой и соединительной тканью	Дюшенна- 1:3000 мальчиков Беккера-1:30000 мальчиков		Мышечная слабость преимущественно в проксимальных группах мышц, псевдогипертрофия мышц (икроножных, ягодичных, дельтовидных и т.д.), повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. В 10-15 лет больные прикованы к постели, в 20-30 умирают. Форма Беккера – более доброкачественное течение.
Синдром Криста-Симменса-Турена (ангидротическая эктодермальная дисплазия).	Неизвестна		Гипогидроз (гипоплазия потовых желез), нарушение терморегуляции. Гиподонтия, шиловидные зубы. Гипотрихоз. Сухая кожа и слизистые.
Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование
Фосфат-диабет (витамин Д резистентный рахит) – нарушение реабсорбции фосфатов в канальцах почек.		Xp 22.2- p 21.2	Рахит, не поддающийся лечению витамином Д. Симптомы рахита появляются в конце 1 – на 2 году жизни. Характерна варусная деформация нижних конечностей. Гипофосфатемия. Повышен уровень щелочной фосфатазы в крови, уровень кальция в норме.

Этиология и встречаемость синдрома ломкой Х-хромосомы . Синдром ломкой Х-хромосомы (MIM №309550) - Х-сцепленное заболевание с задержкой умственного развития, вызванное мутациями в гене FMR1 в Xq27.3. Синдром ломкой Х-хромосомы встречается с частотой 16-25 на 100 000 в общей популяции среди мужчин и в два раза реже среди женщин.

Составляет 3-6% всех случаев умственной отсталости среди мальчиков с положительным семейным анамнезом по умственной отсталости при отсутствии врожденных пороков.

Патогенез синдрома ломкой Х-хромосомы

Продукт гена FMR1, FMRP , экспрессируется во многих типах клеток, но наиболее сильно в нейронах. FMRP может сопровождать определенный подкласс мРНК от ядра к рибосомам.

Более 99% мутаций в гене FMR1 - экспансия нуклеотидного повтора (CGG)n в 5"-нетранслируемом участке гена. В нормальных аллелях FMR1 число повторов CGG составляет от 6 до приблизительно 50. В патогенных аллелях (или при полных мутациях) количество повторов более 200. Аллели с более чем 200 повторами CGG обычно имеют гиперметилированную последовательность повторов CGG и смежного промотора FMR1. Гиперметилирование инактивирует промотор FMR1, вызывая снижение экспрессии FMRP.

Полные мутации возникают из аллелей премутации (от 59 до 200 повторов CGG) с передачей мутантного аллеля FMR1 от матери (но не от отца); фактически при отцовской передаче премутации часто, наоборот, сокращаются. Полные мутации не могут возникать из нормальных аллелей. Поскольку длина неустойчивых повторов CGG увеличивается в каждом последующем поколении, если они передаются женщиной, обычно наблюдается увеличение числа пораженных потомков в последующих поколениях в семье; этот феномен называется генетической антиципацией.

Риск экспансии премутации в полную мутацию возрастает с увеличением числа повторов в премутации. Тем не менее не все премутации одинаково предрасположены к экспансии. Хотя премутации встречаются сравнительно часто, переход в полную мутацию наблюдают только в ограниченном количестве гаплотипов, т.е. когда есть склонность гаплотипа к экспансии.

Эта склонность гаплотипа частично может быть связана с присутствием нескольких триплетов AGG, вставленных в последовательность повторов CGG; оказывается, такие триплеты AGG тормозят экспансию повторов CGG, следовательно, их отсутствие в некоторых гаплотипах может предрасполагать к экспансии.

Фенотип и развитие синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы вызывает умеренную умственную отсталость у мужчин и легкую умственную задержку у женщин. Наиболее пораженные индивидуумы также имеют поведенческие аномалии, включая гиперактивность, размахивание руками, истерики, плохой зрительный контакт и признаки аутизма. Физические характеристики мужчин изменяются с пубертатом.

До полового созревания пораженные мальчики имеют несколько увеличенный размер головы и некоторые другие неотчетливые симптомы; после наступления половой зрелости у них частые более отчетливые признаки (длинное лицо с выдающейся челюстью и лбом, крупные ушные раковины, макроорхидизм).

Поскольку эти клинические признаки не уникальны для синдрома ломкой Х-хромосомы, диагноз зависит от молекулярного обнаружения мутаций. Пациенты с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют нормальную продолжительность жизни.

Почти все мужчины и 40-50% женщин, унаследовавших полную мутацию, будут иметь синдром ломкой Х-хромосомы. Тяжесть фенотипа зависит от мозаицизма метилирования повторов и их числа. Поскольку полные мутации неустойчивы, некоторые пациенты имеют смесь клеток с числом повторов, колеблющимся от премутации до полной мутации (мозаицизм числа повторов).

Все мужчины с мозаицизмом числа повторов больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем пациенты с полной мутацией в каждой клетке; у женщин с мозаицизмом числа повторов клинические проявления варьируют от нормы до полного проявления. Аналогично некоторые пациенты имеют смесь клеток с метилированием повторов CGG и без него (мозаицизм метилирования повторов). Все мужчины с мозаицизмом метилирования больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем с гиперметилированием в каждой клетке; женщины с мозаицизмом метилирования также могут быть здоровыми или больными.

Очень редко пациенты имеют полную мутацию, неметилированную во всех клетках; независимо от пола, степень тяжести у них варьирует от нормы до полной клиники. Кроме того, у женщин фенотип зависит от степени смещения инактивации Х-хромосомы.

Носительницы премутации (но не полных мутаций) имеют 20% риск ранней дисфункции яичников. Мужчины-носители премутации имеют риск развития синдрома FXTAS. FXTAS проявляет себя как поздняя прогрессирующая мозжечковая атаксия с интенционным тремором. У больных могут также присутствовать снижение краткосрочной памяти и двигательных функций, когнитивные нарушения, а также паркинсонизм, периферическая нейропатия, проксимальная мышечная слабость нижних конечности и дизавтономия.

Пенетрантность FXTAS зависит от возраста, обнаруживается в 17% в течение шестого десятилетия жизни, в 38% в течение седьмого десятилетия, в 47% в течение восьмого десятилетия и в трех четвертях старше 80 лет. FXTAS может встречаться и у некоторых женщин - носительниц премутации.

Особенности фенотипических проявлений синдрома ломкой Х-хромосомы :
Возраст начала: детство
Умственная недостаточность
Дисморфическое лицо
Постпубертатное увеличение яичек у мужчин (макроорхидизм)

Лечение синдрома ломкой Х-хромосомы

К настоящему времени никакого патогенетического лечения при синдроме ломкой Х-хромосомы нет. Помощь направлена на обучение и фармакологическое лечение поведенческих проблем.

Риски наследования синдрома ломкой Х-хромосомы

Риск того, что женщина с премутацией будет иметь больного ребенка, определяется размером премутации, полом плода и семейным анамнезом. Эмпирически риск для носителя перестройки иметь больного ребенка может достигать 50% для каждого мальчика и 25% для каждой девочки, но зависит от размера премутации. На основе анализа сравнительно небольшого количества матерей-носительниц известно, что риск повторения может снижаться, если премутация уменьшается со 100 до 59 повторов. Пренатальная диагностика доступна за счет использования ДНК плода из ворсин хориона или амниоцитов.

Пример синдрома ломкой Х-хромосомы . Р.Л., 7-летний мальчик, направлен в клинику педиатрии в связи с умственной задержкой и гиперактивностью. Он не смог посещать детский сад, поскольку был агрессивным, не в состоянии выполнять задания, имел бедные речевые и двигательные навыки. Несмотря на задержанное развитие, он не потерял основных этапов: сидел к 10-11 мес, ходить начал в 20 мес, говорил два или три ясных слова в 24 мес.

В остальном ребенок здоров. Его мать и тетя по матери имели небольшие проблемы обучения в детстве, дядя по матери умственно задержан. Данные медицинского осмотра в норме, за исключением гиперактивности.

Встречается у 1 из приблизительно 4000 мужчин (мальчиков) и у 1 из 6000 - 8000 девочек вне зависимости от расового и этнического происхождения. От поколения к поколению происходит накопление генетических мутаций и это, очевидно, становиться проблемой человечества.

Признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы.

Дети и взрослые с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют ряд умственных и физических признаков и симптомов от легкой степени выраженности до тяжелой. У мужского пола изменения выражены в большей степени. Общие психические симптомы включают в себя:

Некоторую степень интеллектуальных нарушений или проблемы в образовательном обучении (школа), в частности с математикой; нарушение внимания; задержка речи; беспокойство, депрессия, застенчивость; ограниченные социальные навыки. Поведенческие проблемы, такие как трудности с концентрацией внимания и частые истерики; Аутистическое поведение, например, повторяющиеся движения, действия или слова; Задержки в поведенческом обучении – долго не научится сидеть, ходить и говорить; Проблемы с речью; Тревожность и неустойчивость настроения; Чувствительность к свету, звукам, прикосновениям и обстановке; В тяжелых случаях клиника шизофрении.

У пациентов с ломкой Х-хромосомой могут иметь место физические признаки нарушения развития, которые с возрастом становятся очевиднее: Большая голова; Длинное, узкое лицо; Большие уши; Выпуклый лоб и подбородок; Чрезмерно гибкие суставы (особенно пальцы); У мальчиков увеличенные яички, которые ещё больше увеличиваются после полового созревания. У девочек физические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы меньше выражены. Интеллектуальные способности у них страдают в 1/3-1/2 случаев наличия данной патологии.

Другие проблемы со здоровьем обусловленные синдромом Мартина - Белл.

Большинство детей с синдромом ломкой Х-хромосомы не имеют серьезных медицинских проблем и, как правило, проживают обычную по продолжительности жизнь. Приблизительно у 15 процентов мальчиков и около 5 процентов девочек с синдромом ломкой X- хромосомы бывают судороги, которые достаточно легко купируются противосудорожными препаратами. У детей с синдромом ломкой X-хромосомы часто бывают хронические инфекционные заболевания внутреннего уха. Так же возможно выявление шумов в сердце, которые зачастую вызваны пролапсом митрального клапана. Этот порок сердца не опасен для жизни и, в большинстве случаев, не требует лечения.

Причины генетической патологии - синдрома ломкой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х связан с аномалией в одном гене - сайт Xq27.3. В 1991 году обнаружено, что ген под названием FMR-1 расположен в Х-хромосоме. Каждый человек имеет 23 пары хромосом, или 46 отдельных хромосом. Пара половых хромосом (X и Y) определяют пол человека, женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому. Именно из-за того, что у женщин 2 аналогичные хромосомы выраженность заболевания у них меньше, недостающую функцию одной замещает вторая. Исключение может составить вариант наличия 2х дефектных Х хромосом, но такая вероятность стремиться к нулю. У мужчин единственная Х-хромосома с мутировавшим геном и вызывает синдром хрупкой Х. Подобные мутации называются генетическим "заиканием". Это означает, что небольшой участок генетического материала (а именно последовательность 3 нуклеиновых кислот ЦГГ) повторяется слишком много раз. У здоровых людей этот участок повторяется от 5 до 40 раз, у пациентов с синдромом Ма́ртина - Белл до 200 и более повторений. Более 200 повторов называется полной мутацией. Полные мутации полностью отключают ген и белок, за синтез которого отвечает данный локус, перестает синтезироваться. Белок, контролируемый данным геном, встречается во многих типах клеток, но главным образом в нервных клетках. Ученые считают, что белок помогает развитию мозга и отвечает за связь нервных клеток между собой. Название синдром получил от внешнего вида хромосомы. Локус содержащий мутированный ген выглядит истонченным и концевой фрагмент как бы болтается на волоске.

Диагностика синдрома фрагментированной Х хромосомы и вероятность передачи по наследству.

Синдром ломкой Х диагностируется забором крови на анализ. Образец крови отправляют в генетическую лабораторию, тест достаточно доступен. Анализ можно производить сразу после рождения ребенка. Наиболее часто, при наличии соответствующей клиники, у мальчиков генетическое подтверждение диагноза наблюдается к 3м годам, у девочек к 4-5 годам. Диагностику у ребенка следует проводить если имеются отклонения в умственном развитии, задержка развития или аутизм, физические или поведенческие признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы, семейная история синдрома ломкой Х-хромосомы или другими умственными нарушениями неизвестной причины. Женщинам при планировании беременности следует провести тест на носительство, если есть следующие факторы: семейный анамнез синдрома ломкой Х-хромосомы или расстройств, связанных с синдромом ломкой Х-хромосомы; семейная история умственных нарушений неизвестной причины; личный или семейный анамнез задержки развития или аутизма; личный анамнез репродуктивных нарушений и раннего климакса. Выявленные генетические нарушения следует обсудить с врачом-генетиком.

Диагностика генетических нарушений у ребенка возможна во время беременности, до его рождения. Пренатальные (амниотический и хорионический) генетические тесты помогут установить вероятность наследования мутации или премутации.

Наследование происходит сложно, наблюдается накопление количества повторов мутировавшего гена. При нормальном количестве повторов локуса у родителей (5-40) число повторов у ребенка не меняется и вероятность возникновения патологии у новорожденного практически отсутствует. При промежуточном количестве повторов (41-58) у родителей детям передается аналогичное или несколько большее количество, вероятность возникновения заболевания у ребенка также не велика, но накопление может прогрессировать от поколения к поколению (парадокс Шермана), количество повторов может достигать 4000.

Премутацией считается количество повторов гена от 59 до 200, примерно у 1 из 250 женщин и у 1 в 800 мужчин в геноме имеется предмутация. Из них только у женщин возможно рождение ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. Вероятность перехода аномального гена к ребенку при каждой беременности составляет 50%. У части детей, унаследовавших аномальный ген, если количество повторов не увеличится более 200, то симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы не возникает. Если же происходит увеличение количества повторов и предмутация переходит в полную мутацию (более 200 повторов) тогда дети страдают синдромом фрагментированной Х хромосомы. Отец с премутацией передает её только всем своим дочерям. Мальчикам от отца передается Y. Дочери таких отцов обычно не имеют симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы, но являются носителями премутации.

Полная мутация: Женщина с полной мутацией приблизительно с 50-процентной вероятностью передадут её своему ребенку в каждой беременности. Мужчины с полной мутацией, как правило, бесплодны.

Риски и проблемы со здоровьем у лиц с премутацией

У таких детей ярких проявлений синдрома ломкой X хромосомы, как правило, не наблюдается, но определенные проблемы все-таки присутствуют.

Учебные и поведенческие проблемы: интеллект нормальный, но имеются слабо выраженные поведенческие и образовательные нарушения;

Неврологические расстройства: тремор рук и атаксия (несогласованность движений) приблизительно у 30 % мужчин возникают в возрасте старше 50 лет. У женщин так же возможны нарушения у 4-8 %, но в более старшем возрасте и менее выражены;

Нарушение фертильности – постепенное угасание функций яичников и как следствие снижение возможности забеременеть наблюдается у 20% женщин с премутацией. Ранний климакс у них наблюдается к 40 годам.

Лечение синдрома ломкой (фрагментированной, хрупкой) Х хромосомы

Специфического лечения не существует. Лечение осуществляется по индивидуальному плану, начиная с дошкольного возраста. Лечение осуществляется специалистами здравоохранения и педагогами. Последовательная и своевременна коррекция нарушений и стимуляция отстающий функций позволяет реализовать детям свой потенциал. Акцентировать внимание следует на развитии речи, социальной адаптации и профессиональной ориентации, развитии физического здоровья. Лекарственные препараты применяются симптоматически и улучшают прогноз. Назначают антидепрессанты, противосудорожные вещества, стимуляторы и нейролептики. Исследователи разрабатывают препараты заместители недостающего белка и препараты улучшающие межклеточные связи.

Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственная генетическая патология, вторая по частоте причина задержки умственного развития после синдрома Дауна. Является результатом повреждения половой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х-хромосомы встречается в среднем у одного из 1250 мальчиков и у одной из 2500 девочек, хотя последние исследования указывают, что эти цифры, вероятно, завышены. Синдром получил свое название благодаря локализации генетической патологии в Х-хромосоме (одна из двух половых хромосом). Заболевание проявляется различной степени задержкой умственного развития. Больные мальчики обычно имеют коэффициент интеллекта (IQ) около 35-50, по мере взросления он падает до 20-40, в то время как у нормального взрослого это значение в среднем 100.

Клинические проявления

Типичные внешние проявления - уд линенное лицо, оттопыренные уши и выступающая нижняя челюсть - довольно редко видны у детей, однако становятся явными с возрастом. Больные люди обычно отличаются невысоким ростом, а приблизительно 20% из них страдают эпилептическими припадками.

У мужчин отмечается увеличение яичек (макроорхизм), а у женщин - увеличение яичников с их кистозным перерождением. У больных обоих полов наблюдается высокое дугообразное небо, а также различные аномалии суставов.

Специфическая диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы достаточно сложна, поскольку многие клинические признаки встречаются и при других расстройствах. Однако при возникновении проблем в поведении ребенка, например, гиперактивности или дефицита внимания наряду с симптомами задержки умственного развития именно этот синдром следует заподозрить в первую очередь.

При подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы вся семья направляется на генетические анализы и консультирование.

Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1), расположенного в женской половой хромосоме. Генетический дефект в Х-хромосоме, ответственной за развитие этого синдрома, был впервые обнаружен в 1969 году при хромосомном анализе крови, взятой от больных людей. При цитогенетическом исследовании было обнаружено, что длинное плечо Х-хромосомы на конце сужается и хромосома выглядит так, как будто она в любой момент может переломиться. Отсюда и название.

Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы отличается от характерной модели наследования состояний, связанных с патологией Х-хромосомы. Эти заболевания обычно наследуются по определенной схеме. Женщины с одной нормальной и одной мутантной Х-хромосомой не болеют, т.к. «здоровая» хромосома может компенсировать функцию «больной». Тем не менее, они являются носителями заболевания с 50%-ой вероятностью передачи мутантного гена потомству. Сыновья, получившие от матери-носителя мутантную хромосому, будут болеть, а дочери будут носителями.

Механизм наследования синдрома ломкой Х-хромосомы другой. Появление сыновей с умственной отсталостью у здоровой матери-носителя редко соответствует 50%-ой вероятности, которая предполагается у заболеваний,связанных с патологией Х-хромосомы. Кроме того, различной степени задержка умственного развития может наблюдаться и у женщин - носителей мутантного гена.

Также встречаются и мужчины-носители. Хотя у них самих заболевание не развивается, они передают дефектный ген своим дочерям, что в итоге может привести к болезни его внуков. Такой необычный механизм наследования и проявления болезни был впервые описан американским врачом Шерманом и поэтому получил название «парадокс Шермана».

Ген ломкой Х-хромосомы

Ген задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1) отвечает за продукцию FMR1-белка, который в наибольшем количестве обнаруживается в ткани мозга и в яичках. Функция этого белка неизвестна.

Ломкий участок на X-хромосоме может быть обнаружен только у больных мужчин и у женщин-носителей с клиническими проявлениями болезни. Очевидное отсутствие таких участков хромосом у мужчин-носителей и здоровых женщин, а также парадоксальный механизм наследования синдрома получили объяснение после идентификации гена FMR1 в 1991 году.

Ген FMR1 - это последовательность ДНК, которая кодирует производство клеткой белка FMR1 (его количество у больных резко снижено), однако его функция до сих пор неизвестна. Ген также содержит важный участок, который определяет, когда и в каких тканях начинается синтез белка FMR1. Эта регуляторная зона включает в себя короткие последовательности ДНК, которые могут изменяться в размере при передаче из поколения в поколение.

Последовательность состоит из трех одинаковых повторяющихся нуклеотидов (участки молекулы ДНК). Ген FMR1 вместе с регуляторной зоной подвергается репликации (размножению), когда клетка создает копию своей ДНК в процессе деления. Чем длиннее повторяющаяся последовательность нуклеотидов, тем больше вероятность ошибок при репликации.

Формы гена FMR1

Известны три формы гена в зависимости от длины последовательности.

• Нормальный ген содержит 2-55 повторений.
• Премутантный ген состоит из 55-200 повторений.
• Мутантный ген имеет более 200 повторений.

Только наличие мутантной формы гена может сопровождаться клиническими симптомами.

Наличие трех форм гена обусловливает специфический механизм наследования данного синдрома. Нормальный ген переходит от родителей к потомству в стабильном виде и редко превышает 55 повторений. Премутантная форма гена относительно стабильна в клетках организма-носителя, однако при его передаче потомству ошибки репликации могут вызвать удлинение последовательности. Если число повторений последовательности превышает границу 200, то в этом случае унаследованный ген приведет к развитию у потомства синдрома ломкой Х-хромосомы.

Парадокс Шермана

Если мужчина является носителем премутантного гена синдрома ломкой Х-хромосомы, то и его дочь получит этот ген. Считается, что благодаря некоему механизму отбора сперматозоиды, несущие мутантный генетический материал, менее способны к оплодотворению яйцеклетки, и поэтому мутантные гены никогда не передаются дочерям. Другие исследователи объясняют парадокс Шермана присутствием как премутантных, так и мутантных генов одновременно и особенностями наследования у мужчин и женщин.

У женщин - носителей премутантного гена наблюдается тенденция к передаче именно удлиненного мутировавшего гена потомству. Сыновья в таком случае будут больными, а у дочерей будут проявляться различной степени выраженности клинические симптомы в зависимости от количества мозговых клеток с нормальной активной Х-хромосомой.

Мужчины - носители премутантного гена передадут видоизмененный ген дочерям, которые будут здоровы, но его передача следующему поколению приведет к появлению больных внуков, как изображено на картинке вверху.

Тело человека. Снаружи и внутри. №27 2009

В 40-х годах двадцатого века учеными Джеймсом Мартином из Ирландии и англичанкой Джулией Белл впервые описана клиническая картина заболевания. Генетики на протяжении определенного времени наблюдали семью, где у абсолютно нормальной женщины рождались умственно отсталые мальчики. Отследив фамильную историю, выявили прецеденты у мужчин в предыдущих поколениях. Ученые установили причину генетической аномалии, заключавшуюся в ломкости дистального плеча X-хромосомы. Визуально отмечалось сужение концов за счет вторичной перетяжки на истонченном участке в локусе Xq27-28 (фото).

В 90-х годах путем цитогенетического обследования был выявлен мутированный ген, послуживший причиной синдрома фрагильной хромосомы. В название патологии вошли имена первых ученых, обративших внимание на изменение этого типа в геноме. Заболевание, передающееся по наследству, сцеплено с полом. У мальчиков симптоматика явно выражена, у девочек встречается значительно реже, протекает в легкой форме умственной отсталости. Относится к распространенной аномалии (1:4000), по частоте возникновения занимает ведущее место среди наследственных патологий.

Причины возникновения

Генотип человека составляют 46 хромосом, две из них определяют пол – X, Y. У женщин набор 46 XX, у мужчин – 46 XY. Этим объясняется редкое проявление болезни у девочек, когда происходит компенсация со стороны второй хромосомы кариотипа. Цепочка генетической памяти состоит из повторяющихся комбинаций цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ), увеличение копий (экспансия) истончает участки ДНК, вызывая Синдром Мартина-Белла (СМБ). Аномалия возникает на фоне мутации FMR1, гена, отвечающего за кодировку белка, основного участника формирования нервной системы.

Отрезки X хромосомы характеризуются четырьмя категориями

Состояние	Показатель чередования тринуклеотидов	Развитие болезни
нормальное	29–30	отсутствие СМБ
промежуточное (серая зона)	44–55	риск развития
премутация	60–200	синдром не развивается, человек является носителем сломанного гена, болезнь проявится в следующих поколениях
полное нарушение цепочки	250–4000	появление аномалии

Мутация гена угнетает функциональность белка, участвующего в развитии ребенка, влияющего на его способность к обучению и запоминанию нового материала. Недостаточность фермента сказывается на формировании аксонов, синапсов, принимающих непосредственное участие в нервных связях, на этом фоне развиваются неврологические отклонения и умственная отсталость.

Наследуется генетическая патология по женской линии. У мужчины, имеющего одну X-хромосому, после передачи сломанного гена от матери дебют синдрома приходится на двенадцатый месяц жизни с последующей прогрессией. Передать аномалию он может только дочери. У девочки дефицит пополняется за счет второй хромосомы. Патология не проявляется, в худшем случае сопровождается легкой симптоматикой. Женщина передает синдром ломкой Х-хромосомы потомству обоих полов, круг замыкается. Поэтому в пределах одного родового клана у мужчин отмечается нарушение умственного развития, при этом женская половина совершенно здорова или с незначительными отклонениями.

Характерные признаки патологии

Генетическое заболевание сопровождается разнообразием признаков, каждый случай индивидуален набором собственной симптоматики. СМБ отличает от других неврологических патологий ряд особенностей: расстройство психоэмоционального восприятия, прогрессирующая умственная отсталость, отклонение в физическом развитии. Синдром Мартина-Белла у детей характеризуется симптомами, позволяющими без труда определить форму генетической мутации. Новорожденный мальчик отличается большим весом и увеличенным размером яичек (макроорхизм), без гормональных отклонений.

Отмечается снижение сосательного и хватательного рефлекса, мышечного тонуса, он плохо реагирует на внешние раздражители. Ребенок отстает от сверстников в физическом и интеллектуальном развитии. В большинстве случаев появляется на свет с врожденными заболеваниями: пороками сердца, деформацией суставов. Поэтому дети с СМБ поздно начинают ходить, практически не ползают, речевая функция носит заторможенный характер, словарный запас скудный, дикция невнятная, в тяжелых случаях проявляется полное отсутствие коммуникативных способностей, ребенок молчит.

По мере прогрессии синдрома Мартина-Белла признаки дополняются, имеют более выраженный характер. При задержке психомоторного развития движения приобретают гиперкинетические особенности:

• бессистемное размахивание руками, хлопки в ладоши, встряхивание фалангами;
• прыжки на месте;
• круговые движения туловищем, повороты вокруг своей оси;
• дискоординация, бессмысленность и помпезность поз.

Психологические отклонения:

• эмоциональная лабильность (реакция на раздражитель не соответствует возрасту);
• бесконтрольное проявление гнева, агрессии;
• необоснованное упрямство, плаксивость, дефицит внимания;
• боязнь физического контакта, скопления малознакомых людей, громких звуков;
• симптомы аутизма.

Неврологические аномалии, свойственные синдрому:

• эпилептические приступы на фоне мышечных судорог, временной потери сознания;
• нервный тик, локализованный в нижней части лица и веках, вызывающий искривление мимики и частое моргание;
• тремор верхних конечностей;
• гиперподвижность, больной неспособен находиться на одном месте длительное время:
• глазодвигательные, пирамидные расстройства.

Синдром фрагильной хромосомы формирует физические отклонения в развитии, больные мальчики визуально отличаются от здоровых сверстников:

• голова большого размера с выпуклым высоким лбом, от этого лицо приобретает форму овала;
• небный свод глубокий, нижняя челюсть тяжелая;
• уши круглые, оттопыренные, с низкой посадкой на черепе;
• нос заостренный, в виде крючка;
• глаза широко поставлены, косят.

Фенотип дополняется эластичностью кожи, плоскостопием, кривизной ног, широкими ступнями и кистями.

У всех носителей сломанного FMR1 неизменной симптоматикой является дисфункция щитовидной железы, надпочечников. Эндокринные нарушения вызывают недостаточность метаболизма (ожирение), раннее половое созревание. Уровень умственной отсталости колеблется от легкой формы до тяжелого клинического течения. Основной процент пациентов находится на стадии олигофрении.

Женщины отличаются высоким либидо, но у них наступает ранний период менопаузы. Происходит перерождение яичников в кистозные новообразования. У мужчин отмечается явный макроорхизм.

Диагностические исследования

Определение синдрома Мартина-Белла предусматривает применение специфических тестов для анализа состояния Х-хромосомы на Xq27-28 участке. Проводится врачом генетиком по следующему алгоритму:

1. Осмотр пациента с учетом специфических изменений внешности и гипотонуса мышечной массы.
2. Основной методикой в диагностике патологии, дающей 100% результат на раннем этапе клинического развития, является цитогенетический способ. Берутся клетки больного, обрабатываются фолиевой кислотой, которая запускает процесс изменения хромосомы. Если аномалия отметилась на Xq27-28 лакмусе, наличие синдрома не вызывает сомнений.
3. На более поздних сроках применяется исследование пары хромосом, отвечающих за пол (кариотипирование). Мутация подтверждает СМБ.
4. При помощи полицепной реакции анализируется состав и структуру тринуклеотидов.
5. Молекулярно-генетическое изучение определяет частоту повторов ЦГГ.
6. При синдроме ломкой X-хромосомы у всех пациентов одинаковая биоэлектрическая активность головного мозга, что позволяет при помощи электроэнцефалографии подтвердить диагноз.

Болезнь можно выявить на ранних стадиях беременности. Перинатальное обследование основывается на УЗИ, анализе сыворотки крови женщины, биопсии хориона. Если подтвердилась генетическая аномалия у плода, предлагается прерывание беременности, но в любом случае выбор остается за будущей матерью.

Эффективное лечение

Как и от любого генетического заболевания, передающегося по наследству, от синдрома Мартина-Белла избавиться невозможно. Терапия медикаментами проводится комплексно с физиопроцедурами, в крайних случаях прибегают к оперативному вмешательству. Мероприятия направлены на уменьшение симптоматики и призваны улучшить качество жизни, предотвратить прогрессирование умственной отсталости и неврологических отклонений.

Консервативные методы

Лечение генетической аномалии предусматривает применение таких препаратов:

• разжижающих кровь – «Клексан», «Плавикс»;
• предупреждающих эпилептические приступы – «Мазепин»;
• ноотропного действия – «Пирацетам»;
• для улучшения состояния сосудов и мозгового кровообращения – «Церебролизин», Винпоцетин»;
• седативного (успокаивающего) эффекта – «Седуксен», «Диазепам»;
• антидепрессантов – «Сертралин», «Флуоксетин», «Кломипрамин»;
• соматического действия (психостимуляторы) – «Солкосерил», «Кавинтон», «Лидаза»;
• нейролептиков – «Хлорпромазин», «Галоперидол», «Перициазин».

В комплексной терапии применяют препараты на основе лития вместе с набором витаминов, которые нормализуют когнитивную функцию. Стремление лечить синдром фолиевой кислотой оказалось неэффективным. Терапия на время улучшала поведенческие и коммуникативные возможности, но не тормозила процесс умственной деградации.

Физиотерапия

В помощь консервативному воздействию на проявления синдрома назначается ряд физиотерапевтических мероприятий:

• лечебная физкультура;
• упражнения в бассейне;
• душ Шарко;
• грязевые ванны с радоном;
• акупунктура (иглоукалывание);
• гирудотерапия (пиявки для разжижения крови);
• мышечная релаксация.

Показаны занятия с логопедом, тренинги с психотерапевтом.

Оперативное лечение

Хирургическое вмешательство целесообразно, если осложнение синдрома Мартина-Белла затронуло жизненно важные органы. Делается операция при врожденных пороках сердца, кистозном перерождении яичников с риском перехода в злокачественное образование.

Применяется пластическая коррекция, цель которой – устранение физических дефектов, свойственных болезни. Хирургическим методом приводятся в норму конечности, меняется форма ушей, устраняется внешняя аномалия половых органов.

Прогноз и профилактика

Генетическая ломкость X-хромосомы не создает больших проблем со здоровьем, если не осложнена патологиями внутриутробного развития. Продолжительность жизни не отличается от здоровых людей. Прогноз на выздоровление неблагоприятный. При адекватном симптоматическом лечении, психологической коррекции, помощи человеку с адаптацией в социуме качество жизни значительно улучшится, но в итоге синдром приведет к инвалидности.

Профилактикой заболевания является перинатальное обследование плода на ранних сроках. Скрининг биологического материала поможет выявить мутацию на Xq27-28 участке. В этом случае рекомендуется прерывание беременности. Мужчине или женщине, в роду которых были прецеденты мутации FMR1, перед планированием ребенка необходимо пройти тест. Если аномалия у одного из родителей подтверждается, на молекулярном уровне существуют способы исправить дефект X-хромосомы и провести экстракорпоральное оплодотворение. ЭКО даст возможность рождения младенца со здоровым генетическим кодом.